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髓增生低下，而妊娠前和妊娠終止后血象正常。1888年Ehrlich報道了第1例再生障礙性貧血(aplastic anemia， AA)，而此例即發生于妊娠期，以后陸續有所報道。由于病例數量很少，PAAA的病因尚不明確，診斷及治療這類患者的臨床經驗也有限。

一、PAAA的病因和發病機理

PAAA病因不明。有文獻報道，既往有AA史未被發現，妊娠后病情加重才檢出［1］。動物實驗提示雌激素對骨髓無抑制作用，甚至妊娠時有許多因素促進骨髓增生。多數作者認為，妊娠可能是AA的誘因之一［2］，主要因為有些發生在妊娠期的AA患者在分娩后其貧血癥狀緩解。也有些作者認為，只是一種巧合［3］，因為與妊娠的總數相比，合并AA的病例數很少。

20多年來，描述PAAA的報道已不少見［3，4］。近年來報道的3例反復出現在妊娠期的骨髓增生不良［2，5］以及2例純紅細胞再生障礙性貧血［6］，患者每次妊娠時均出現骨髓抑制而非妊娠期未發現任何異常。還有文獻報道，AA緩解期因妊娠而出現血細胞減少的患者，也常常隨著妊娠終止而使癥狀得到緩解［7］。以上病例均提示骨髓造血障礙與妊娠相關，并有可能是一組相關的疾病，有其特殊的發病機理。

再生障礙性貧血的病因主要為病毒感染、化學因素、物理因素等。目前，PAAA的確切病因尚不清楚，可能的原因有：(1)激素影響：在動物實驗中，藥理學劑量的雌激素可以對狗產生嚴重的骨髓抑制。AA與雪貂的動情期有關［8］。然而，對于人類，沒有證據表明生理劑量的雌性激素能抑制骨髓造血。Lowenstein對200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活躍。紅細胞生成增加受紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)的控制，胎盤泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素則對其有抑制作用［9］。Fleming也提出，EPO與胎盤泌乳素失衡有關［10］。(2)免疫機理：有些患者在1次妊娠中發病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因為不同的抗原型引起母體抑制造血的免疫反應不同所致［11］。PAAA時血小板減少明顯，可能因為血小板數量及功能對免疫影響的反應不同所致。(3)造血微環境改變：雖然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干細胞數量少或功能差仍是事實，在其他因素影響下可出現再生障礙性貧血表現，其確切機理尚待從骨髓培養、造血因子水平、免疫學以及妊娠期內分泌改變等方面進一步的研究。

二、PAAA的診斷

1.病史：既往無貧血史、無不良環境和有害物質接觸史，僅在妊娠期出現的AA。表現為妊娠期的血象減低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠終止后的血象是正常的。

2.臨床表現：臨床上主要表現為不明原因的、進行性加重的、不易治愈的貧血，可在孕期的各階段發病，初期可無癥狀，輕度的貧血往往被忽略。隨著貧血的加重，患者會出現牙齦出血、鼻出血、皮下出血點及紫癜等，嚴重者感全身乏力、頭暈、頭疼和反復感染。

3.實驗室檢查：因PAAA是妊娠期發生的AA，其檢查同AA。外周末梢血檢查呈現全血細胞減少，主要特點是血小板的減少最為明顯。但確診必須有賴于骨髓穿刺涂片檢查。還應應用血液學診斷手段，除外其他全血減少或骨髓造血障礙性疾病，如陣發性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征等。早期行溶血試驗(Coomb′s試驗、Ham′s試驗、Rous試驗、蛇毒因子溶血試驗)，應用流式細胞儀檢測外周血細胞或骨髓單個核細胞(CD55、CD59)，檢測血小板抗體，可以明確診斷。

三、PAAA對母嬰的影響

PAAA對母嬰都有嚴重影響。孕婦易發生全身出血傾向如皮膚紫癜、外出血、嚴重的顱內出血及臟器出血、白細胞降低、反復感染、嚴重貧血可造成心功能衰竭等。臨床上造成孕婦死亡的原因是顱內出血、心功能衰竭及嚴重感染所致敗血癥。胎兒易發生宮內缺氧、宮內生長遲緩、早產及胎死宮內。盡管隨著新生兒疾病治療水平的提高，PAAA孕婦分娩的新生兒存活率已經提高，但與該疾病相關的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血［12］。對新生兒的危險主要有：(1)胎兒畸形。由于孕婦用藥(免疫抑制劑)所致；(2)感染的危險增加。由于母體粒細胞數目下降所致，同時與宮內感染有關的新生兒問題增加［13］；(3)出血危險。因受母體血小板減少的影響，胎兒血小板計數下降；(4)早產［7］、低體重兒危險增加。可能與孕婦貧血程度及免疫治療有關［2，13］；(5)貧血和血小板減少癥。輸注全血和血小板［4，13］時，孕婦體內抗血小板抗體的介導作用。

四、PAAA的治療

隨著骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)、抗淋巴細胞蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)或抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)及環孢菌素、胎兒造血干細胞輸注、集落刺激因子(買粉絲lony stimulating factor, CSF)的應用，以及支持治療水平的提高，近年來，AA的治療有了很大發展。年齡低于50歲的患者可以選擇BMT，其長期生存率達70%～80%［14］。若不能得到適宜的骨髓供者，應用ATG和(或)環孢菌素，可以使大約50%的患者獲得長期生存［14］。但妊娠期間不能進行BMT，因為移植前抑制免疫系統的預處理對正在發育的胎兒有害［15］。

PAAA治療的關鍵是要兼顧母嬰情況，包括疾病本身的治療和對胎兒情況的監測。PAAA發病的階段和患者的愿望也必須考慮。治療方案包括對孕婦的支持治療、刺激造血和終止妊娠。

1.終止妊娠：盡管對是否終止妊娠有爭議［4］，但大多數作者認為，PAAA出現于妊娠早期時應終止妊娠，如果沒有自發緩解的征象，要盡早對有條件的患者行骨髓移植。否則，輸血次數增加會使BMT成功率下降。如患者拒絕終止妊娠或者妊娠后半期發病，要盡量延長妊娠持續時間，直至能夠保證胎兒存活［7］。如果孕婦的狀況不能通過血液制品治療維持，或者因病情惡化而需要在預產期前行骨髓移植時，要提前終止妊娠。孕期要根據母嬰情況來決定分娩方式及時機。只有孕婦紅細胞計數＞1.2×106/L、血紅蛋白＞35 g/L，才有可能分娩正常活嬰。孕晚期要加強對胎兒的監測，有異常情況隨時準備結束妊娠，結束妊娠的時機選擇在血紅蛋白＞70 g/L，血小板計數＞50×106/L以上及有血源時。有關分娩方式，陰道分娩優于剖宮產，感染和出血等并發癥發生率低。當存在嚴重的血小板減少時，如果需要實施剖宮產，術前應予成分輸血，提高血小板數目，術中準備充足血源以備急用，同時麻醉必須要充分，以避免疼痛導致的收縮壓升高而引起顱內出血［12］。

3.血液制品：妊娠期間，推薦紅細胞輸注使血紅蛋白水平不低于80 g/L，以保證胎兒正常發育。白細胞輸注的唯一指征是，明確的嚴重感染。需要密切關注的是持續、嚴重的血小板減少，因為當血小板計數低于20×109/L時，自發性出血的可能性顯著增加，應進行血小板輸注。有的病例中，大劑量靜脈輸注丙種球蛋白，可使出血傾向取得一定程度的改善［2，7］。也有人認為γ球蛋白沒有益處［8］。

4.激素：皮質類固醇和雄激素治療PAAA的效果有爭議［1］。妊娠女性胎兒時，禁用雄激素。有人認為，皮質類固醇可以縮短貧血時間，并緩解癥狀［2］。

5.CSF：近年來，基因工程技術的產物CSF已廣泛地應用于AA的治療，但是在孕婦中使用的安全性尚不清楚。

6.改善微循環：東莨菪堿和一葉秋堿對AA，尤其是較輕的病例有一定的作用，未見到用于妊娠期的報道。

7.抗生素：與粒細胞減少癥有關的發熱和感染，應使用廣譜抗生素治療。

總之，PAAA是一種臨床罕見的嚴重的疾病，與妊娠密切相關，盡管在病因和發病機理等方面還不明確，但我們要對孕期出現貧血的孕婦提高警惕，首先明確診斷，并加強對母嬰的監測，積極治療合并癥，減少并發癥的出現。

立體定向進行乳腺活檢的方法也在日益更新，如由傳統的傳統針芯活檢(買粉絲nventional 買粉絲re biopsy，CCB)，真空輔助針芯活檢(vacuum-assisted 買粉絲re biopsy，VACB)發展到今日的高級乳腺活檢(advanced breast biopsy instrumentation，ABBI)［1］。ABBI具有一次性取材，組織塊大且結構完整的特點，可使病理診斷的準確性大大提高。相比較而言，傳統的細針穿刺活檢只能依據細胞學特征做診斷。但需要注意的是，這些檢查不適用于判斷腫瘤邊緣是否切除干凈以及不典型增生、放射狀疤痕的診斷。

病理學上，導管上皮不典型增生（ADH）與導管內癌（DCIS）、小葉不典型增生（ALH）與小葉原位癌（LCIS）的鑒別一直是一個難題。嚴格來說，ADH增生的單形性圓形細胞累及的導管或聚集的小導管橫切面不應超過2 mm，有時肌上皮也參與增生。當增生時導管內有少量癌細胞特征出現，而整個結構仍象典型的導管內上皮增生時，仍應診斷為ADH。按Page等的標準［2］，DCIS應至少在2個導管腔內具有下列特點：(1)細胞一致性；(2)細胞之間腔隙圓而規則或形成微乳頭的細胞形態一致；（3）細胞核深染。ALH與LCIS相比細胞較粘著。ALH往往只是部分小葉單元被累及，而LCIS常累及1個或多個小葉單元的大部分。ALH腺泡腔不完全消失，仍清晰可見，而LCIS腺泡腔常完全消失。不典型增生與原位癌在形態上有許多相似之處，且有報道在ADH中發現部分上皮細胞的克隆性增殖，因此從形態上鑒別不典型增生與原位癌往往帶有一定的主觀性。

乳腺癌的早期診斷依賴分子生物學和分子流行病學新技術：通過傳統病理形態來早期診斷乳腺癌的概念已逐步發生了改變。隨著科學技術的發展，乳腺癌的研究由細胞病理學進入分子病理學領域：乳腺癌中越來越多的分子缺陷被揭示，許多分子生物學技術被用于乳腺癌的早期診斷，分子病理診斷已逐步成為乳腺癌診斷的一個重要內容。國外已有報道，通過針吸活檢組織或細胞學穿刺進行乳腺可疑病變中微量DNA或RNA的提取，并從分子水平檢測基因異常，可早期發現乳腺癌。較多的報道還包括對有家族性乳腺癌病史的特定人群進行BRCA1、BRCA2基因異常的檢測［3］，對高危人群進行端粒酶活性、8q染色體短臂缺失的檢測［4］等。有家族性乳腺癌病史的女性，如果攜帶BRCA1基因突變，在40歲左右約20%發生乳腺癌，到50歲左右達51%，70歲左右達87%。檢測BRCA1基因的胚系突變，有利于高危人群的早期發現和早期治療，降低乳腺癌的死亡率。但從我國國情來看，大規模普查費用昂貴，且有家族史的乳腺癌病人BRCA1、BRCA2基因突變率報道不一，因此某些檢測的實用價值還需探討。對普查陽性者如何進一步處理、對這些人由此產生的心理壓力及某些倫理問題該如何解決等還需進行大量深入的工作。

二、乳腺癌的預后指標

淋巴結轉移仍是目前判斷預后和制定治療方案的主要參考指標。然而單靠淋巴結轉移狀況來評估病人的預后，將影響對相當數量病人的正確判斷。目前已經明確，不利于乳腺癌預后的因素包括Ki-67、增殖細胞核抗原（PCNA）等增殖指數增高，c-erbB-2蛋白的過度表達、p53基因突變、癌胚抗原（CEA）、組織蛋白酶D陽性等；有利于預后的因素有雌激素受體(ER)、PS2陽性、nm2

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