02 網織紅細胞結果多久能出來(醫院體驗，要測網織紅細胞，醫生說血常規里有網織紅細胞，結果化驗結果出來沒有網織紅細胞，)

一句俗話說到，缺啥補啥，的確，如果你缺血的話，你是可以通過吃豬血、鴨血這類的動物血液來補充血液，但是這不是意味著如果你真的喝下了自己的血液，你就相當于沒有流血，這是很荒謬的。

如果人體流血過多的話，人體的器官就會衰竭，人體就會因為失血過多而出現休克甚至是喪命。一般成年人的體內血液含量為4升到5升左右，不到體重的十分之一，如果一次性流血超過血液總量的40%的話，那么人體就可能會因為失血過多而死亡。血液有著運輸作用，我們體內的細胞代謝需要的氧氣需要血液來運輸，細胞代謝產生的代謝廢物，也需要血液來運輸。血液中的物質，水那就不說了，一旦進入了胃里面，那當然會被血液吸收，但是血液中的營養物質，比如說蛋白質、血細胞等，就不可能重新回到血管中了。

我們都知道，胃是可以消化蛋白質的，所以一旦血漿中的蛋白質進入了胃，那就會被分解為小分子物質，進入到血液中，再進入細胞，才能重新合成為高分子物質，而至于血細胞的話，那也不可能在胃中生存太長的時間。正常胃液ph值為0.9到1.5，ph值為7就是中性了，而血液是呈微堿性的，ph值在7.35到7.45，如果低于7.35的話，那就是酸中毒了，可見，如果血細胞進入強酸性的胃液，那當然是活不了多久的。所以總結說來，喝血可以補充的營養跟流血失去的營養簡直就是微不足道，尤其是失去的血細胞，短時間之內如果不通過輸血的話，是很難得到補充的。

泛素的泛素小史

田中啟二，1976年從德島大學醫學院研究科大學院博士課程中途退學，經過德島大學酶研究所助手，酶科學研究中心助教授，從96年起東京都醫學院研究機構東京都臨床醫學綜合研究所分子腫瘤學研究部門部長，2002年至今任同研究所副所長。

譯者介紹

當初引起我翻譯這篇文章的沖動是因為他寫得很好，使我有一種想好故事大家分享的想法。但凡事說起容易，做起來難，各種專業名詞和本人并不高的日語水平，使得這片并不長的文章的翻譯時間拖了又拖。盡管我盡了最大努力，我仍然無法確定內容的權威性，大家最好僅僅當做一個故事，而對細節的正確與否請放過。 現在回想泛素的發現，不能不提到兩個先驅性的研究。泛素的發現最早要回溯到半個世紀前，1953年，Simpson 利用當時普及的放射性同位素進行代謝實驗，發表了“生物細胞中的蛋白質分解中需要代謝能量即需要ATP的加水分解”的論文。但是，這個劃時代的研究，在以后的很長一段時間里，被人忽視了。在當時熱力學的世界觀中，加水分解反應是產能反應，與需要能量的合成反應不同，這個過程是不需要能量的。另一個先驅性的研究是Goldberg等的論文（1977），他們報道在試管內再現Simpson所觀察到的現象。這篇論文喚醒了在圖書館底沉睡的Simpson的發現。Goldberg等報道網織紅細胞的提取液中加入ATP顯著促進了蛋白質的分解，也就是伴隨著蛋白分解有能量的消耗。這個發現中，選擇網織紅細胞是獨具慧眼的。Goldberg等注意到網織紅細胞向紅細胞最終分化時候，不再需要的核，細胞器，溶酶體等細胞內的蛋白質在細胞內快速分解，也就是在蛋白質合成活躍的網織紅細胞中，其分解活性也非常高。可以這么說，這個選擇決定了一切。實際上，如果不是在網織紅細胞的提取液中加入ATP，離體進行Simpson 的實驗觀察，泛素的發現可能還要等上好多年。ATP依賴性的蛋白分解在在體情況的發現，暗示了其生化學的可能機制。

上面的研究和其他關于蛋白質分解的不可思議現象開始吸引人們的目光。1960年代前期，發現了充滿了加水分解酶細胞器--溶酶體，因此其被認為蛋白分解的主要器官。但是溶酶體的非選擇性破壞方式難以說明在細胞器中壽命和表達水平千差萬別的蛋白質個體間的矛盾。不過在當時，這只是少數意見并逐漸銷聲匿跡了。但在70年代，隨著溶酶體機能抑制劑的開發，經過這些試劑處理過的細胞仍然有恒定的蛋白質分解難以抑制，表明了存在與溶酶體不同的蛋白分解系統，基于這些觀察，當時稱之為“非溶酶體的蛋白質分解系統”。沒過多久，這個“非溶酶體的蛋白質分解系統”與前面所提到的“ATP依賴性的蛋白分解系統”便合二為一了。

為了保持溶酶體和細胞器內的酸性pH值，需要代謝能量，但這些能量是來自膜型的ATP泵（ATPase）的作用，與Goldberg等所觀察到的細胞質的能量消耗的機制是完全不同的。實際上，像大腸桿菌這樣的不含細胞器的原核生物的蛋白質分解也是需要代謝能量的，由此明確了ATP依賴性蛋白水解酶系和溶酶體系統是相互獨立存在的。接著，在大腸桿菌內發現了ATP依賴性的蛋白水解酶的Lon酶(共有絲氨酸蛋白水解酶和ATP泵酶結構的多功能酶)。Goldberg等人從Lon酶的經驗出發，堅信真核細胞中也存在ATP依賴性的蛋白水解酶，而在當時，發現并建立了網織紅細胞系統的Goldberg團隊對探明ATP依賴性機制也擁有絕對的信心，但在這場大戲中確有意想不到的劇情出現，將他們所預想奪取到的“探明在真核細胞中ATP依賴性的蛋白質分解機制”的光榮全部奪走，打破Goldberg團隊美夢的就是巨星Hershko和Varshavsky.

從APF-1的認定到泛素的發現

Hershko在60年代后期，在以倡導“誘導酶”而聞名的Tomkin研究室中報告了類固醇激素誘導的酪氨酸轉移酶的半衰期顯著縮短，其分解代謝需要能量。1971年，他回到了祖國以色列，繼續進行蛋白質分解的研究，1977年受到使用網織紅細胞的Goldberg等人的“ATP依賴性的蛋白分解系統”等相關論文的啟發，同當時是研究生的Ciechanover一同進行探明其機制的工作。他們采用化學方法分離，純化網織紅細胞提取液中的階段性的相關因子。很快的，在1978年得到了通過DEAE-cellulose方法的“階段1”和采用吸附高濃度鹽析的“階段2”。 幸運的是，這些操作只是通常的為了將紅血球內大量的血紅蛋白除去的生化學解析方法。階段1和階段2單獨幾乎難以見到ATP的促進效應，但當二者混合時，可以觀察到ATP的促進效應。這個結果，顯示了ATP依賴性的蛋白質分解路徑是復合的，并以簡報的形式刊載在BBRC(1978)上。他們將這篇小論文作為自己最值得自豪的業績，即便在現在的講演中，也常常提及。

此后不久，在階段1中成功提純ATP-dependent proteolysis factor(APF-1)。APF-1是熱穩定性很好的小分子蛋白。當時推想，APF-1是階段2內存在的尚未認定的蛋白水解酶的活化因子，采用I125標記的APF-1以檢測其相互作用的分子。但結果出現了令人驚奇的現象，125I -APF-1是以高分子梯狀出現的，而且明確了這個修飾反應在ATP加水分解反應中是必要的。現在這個現象作為聚泛素化的現象是很自然的事情，但在當時不難想象他們驚訝的程度。與原來的預想不同，1980年，APF-1被認為是底物蛋白質與所消耗的能量共價結合的產物。

現在有必要介紹一下泛素的研究歷史，最初在1975年，Goldstein把它當作胸腺激素的一種發現的，但不久就明確了其不過是標本中混入的物質，也就是說，泛素是一種“被錯誤發現的分子”。但是正是在這個研究，創造了“泛素”這個名字得以流傳史冊。Goldstein等人，為了強調這個物質在所有的組織細胞中普遍存在，即其普遍性（ubiquity）,稱其為泛素（ubiquitin）。在1977年，Goldknopf和Busch在細胞周期的研究中認定了在染色體的組蛋白2A中與其異肽鏈結合的分子為泛素。這篇“泛素與蛋白質共價結合”文章為明確泛素修飾反應機制帶來了光明。接著，在1980年，Hershko與其共同研究者一道證明了APF-1和泛素是同一物質。再次驗證了泛素的功能。

Hershko的泛素假說

很快Hershko和Ciechanover提出了泛素在蛋白質分解中所起的基本作用的假說：泛素通過E1（活化酶）,E2（結合酶）,E3（連接酶）的多級反應，與目標蛋白共價結合，多數泛素分子枝狀連接，形成聚泛素鏈，而聚泛素鏈成為蛋白水解酶攻擊的標記，被捕捉到的目標蛋白被迅速的分解。這個“泛素假說”后來得到廣泛的稱贊。這個假說的要點在于代謝能量是泛素活化所必須的，從概念上講，ATP的消耗在了蛋白分解的信號形成上了。這個假說，對于Goldberg等人所預想的ATP依賴性的蛋白水解酶的概念完全不同，這種對能量依賴性蛋白質分解機制的解釋不亞于晴天驚雷。有必要說明的是，這一系列的研究的是由生物化學方法所取得的，而和當時蓬勃發展的分子生物學技術并無關聯。

在Hershko和Ciechanover提出泛素假說的最初5年間竟然沒有競爭對手的出現，這在和平年代里是極為罕見的。當然，這也與當時大家都難以相信這種“當時難以想象的現象”有關，對于他們的假說的可信度人們總是投去懷疑的目光。這也是獨創性到達了超世的境界，高處不勝寒的典型例子。但這種獨創性過高的同時也常常帶了些不幸。由于其超出常識，Nature,Science等世界超一流的雜志也不相信他們的發現，在很長一段時間內拒絕刊登。

Varshavsky的遺傳學的研究

對于泛素系統離體作用的證明中，貢獻最大的是Varshavsky和他的共同研究者，其門生很多，（Finley, Jentsch, Hochstrasser 等），現在仍然作為這個世界的帶頭人活躍著。Varshavsky在1977年，從原蘇聯莫斯科染色體研究所移居到了美國波士頓的MIT（麻省理工）。當時他主要在進行染色體的研究，由于這個關系，他注意到了Goldknopf和Busch關于泛素修飾的報告，并且圍繞泛素化的組蛋白H2A的染色體相關機能進行了研究。以這個為契機，1980年左右 ，Varshavsky開始使用出芽酵母的逆遺傳學技術對泛素系統進行研究。接著，將Hershko等在生化學所認定的E1,E2,E3等酶群所對應的酵母基因一個一個的分離出來。這些研究將明確了泛素鏈作為細胞體內實際分解信號的機能，將“泛素假說”的假說在文字上去掉了。同時他們以一連串的遺傳學的研究取得了關于泛素系統相關的許多前瞻性的研究 成果。在當時，這一連串在Nature, Science, Cell雜志上發表的論文，在5年間席卷蛋白質分解的世界。考慮到他們的研究對后來人的影響，他們的工作是值得大加贊揚的。

蛋白質水解酶體的發現

作為精彩的范例，“泛素假說”從能量依賴性的蛋白質分解機制的觀點來看，仍然有一個重大的缺陷，這就是泛素修飾只是ATP消耗的一個裝置而已。1983年，筆者和Goldberg通過證明泛素修飾后的蛋白質分解仍然需要ATP的加水分解，因而主張“在蛋白質分解的過程中ATP依賴性的2段學說”。也就是說，雖然已經證明泛素以能量依賴性的信號附加機制，作為蛋白水解酶的攻擊標識這個概念是正確的，但是實際上泛素修飾后的蛋白質分解仍然需要能量。這個假說的要點在于作為第二個ATP的消耗的分子機制，與原核生物一樣，真核生物也存在著同樣的ATP依賴性蛋白水解酶。這意味著在泛素登場前Goldberg的預測，一半是正確的。這個推斷帶來了稱為蛋白水解酶體的ATP 依賴性的蛋白水解酶的發現。蛋白水解酶體最早出現在科學雜志上是1988年，但搞明白它的分子結構是在10多年以后。花費如此長的時間的理由在于這個酶體是一個分子量達到250萬，總的亞基數達100個的生命科學史上最大最復雜的分子集合體。

蛋白質水解酶體是和已知的蛋白水解酶從概念上完全不同的新奇酶體，它的發現路程，可以稱得上是一部電視連續劇。筆者作為這個酶體發現及其之后的研究進展的當事人之一，很遺憾將不能在這里講述“蛋白質水解酶發現故事”，不過，有興

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