02 骨髓增生異常綜合征網織紅細胞(哪種情況骨髓紅系增生情況與網織紅細胞計數不一致)

病理活檢是骨髓涂片的必要補充（表4）。要求在髂后上棘取骨髓組織長度不得少于1.5cm。所有懷疑為MDS的患者均應進行免疫組化（immunohistochemical, IHC）檢測（表5）。

細胞遺傳學檢測

對所有懷疑MDS的患者均應進行染色體核型檢測，需檢測20～25個骨髓細胞的中期分裂相（表6）。對疑似MDS者，染色體檢查失敗時，進行FISH檢測，至少包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。

對懷疑MDS疾病進展者，在隨訪中應檢測染色體核型，一般6～12月檢查一次。

基因表達譜和點突變檢測

在MDS中，基于CD34+細胞或CD133+細胞的基因表達譜（gene expression profiling, GEP）的檢測，能發現特異的，有預后意義的，并與FAB、WHO或IPSS亞型存在一定相關性的基因標記。但是在高危MDS與繼發性AML，低危MDS與正常人間，這些GEP異常存在重疊。

對于懷疑有肥大細胞增多癥或伴有血小板增多癥者，檢測KIT基因D816V突變或JAK2基因V617F突變有助于鑒別診斷。

流式細胞技術在MDS中應用

目前尚未發現MDS患者特異性的抗原標志或標志組合，但流式細胞術在反應性骨髓改變與克隆性髓系腫瘤患者的鑒別診斷中有意義，見表7。 診斷MDS的主要問題是要確定骨髓增生異常是否由克隆性疾病或其它因素所導致。病態造血本身并不是克隆性疾病的確切證據。

（1）營養性因素，中毒或其它原因可以引起病態造血的改變，包括Vit B12和FA缺乏，人體必需元素的缺乏以及接觸重金屬，尤其是砷劑和其他一些常用的藥物、生物試劑等。

（2）先天性血液系統疾病，如先天性紅細胞生成異常性貧血（CDA）可引起紅系病態造血。微小病毒B19感染可以引起幼稚紅細胞減少，并伴有巨大巨幼樣的幼稚紅細胞。免疫抑制劑麥考酚酸酯也可以導致幼稚紅細胞減少。

（3）藥物因素，復方新諾明可以導致中性粒細胞核分葉減少，易與MDS中的病態造血相混淆。化療可引起顯著的髓系細胞病態造血。G-CSF會導致中性粒細胞形態學的改變，如胞質顆粒顯著增多，核分葉減少；外周血中可見原始細胞，但很少超過10%，骨髓中原始細胞比例一般正常，但是也可以升高。

了解臨床病史包括藥物和化學試劑的接觸史很重要，鑒別骨髓增生異常時，尤其是原始細胞不高的病例，要考慮非克隆性疾病。若診斷困難，可在幾個月后再行骨髓及細胞遺傳學檢查。

（4）其他血液疾病

再生障礙性貧血與MDS鑒別。RA的網織紅細胞可正常或升高，外周血可見到有核紅細胞，骨髓病態造血明顯，早期細胞比例不低或增加，染色體異常，而再生障礙性貧血一般無上述異常。

PNH也可出現全血細胞減少和病態造血，但PNH檢測可發現CD55+、CD59+細胞減少，Flaer可發現粒細胞和單核細胞的GPI錨連蛋白缺失，Ham試驗陽性及血管內溶血的改變。

自身抗體導致的全血細胞減少，也能見到病態造血，Coombs試驗陽性和流式細胞術能檢測到造血細胞相關自身抗體，而且應用糖皮質激素、免疫抑制劑常于短期內出現較好的治療反應。

(5)甲狀腺疾病也可出現全血細胞減少和病態造血，但甲狀腺功能檢查異常。

（6）實體腫瘤也可出現全血細胞減少和病態造血，可行相關檢查排除。

下列哪種疾病骨髓以中、晚幼紅細胞增生為主且網織紅細胞增高

【答案】：C

溶血性貧血骨髓象紅系增生，以中、晚幼紅細胞增生為主，外周血網織紅細胞增高。

骨髓增生異常綜合征的癥狀有哪些？

1.癥狀MDS臨床表現無特殊性，MDS通常起病緩慢，少數起病急劇。一般從發病開始轉化為白血病，在一年之內約由50%以上。貧血患者占90%。包括面色蒼白、乏力、活動后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。發熱占50%，其中原因不明性發熱占10%～15%，表現為反復發生的感染及發熱，感染部位以呼吸道，肛門周圍和泌尿系為多。嚴重的粒細胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%，常見于呼吸道，消化道，也由顱內出血者，早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，女性患者可有月經過多。晚期出血趨勢加重，腦出血成為患者死亡的主要原因之一。嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內臟出血。少數患者可有關節腫痛，發熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類似風濕病。

2.體征MDS患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點、淤斑。肝脾腫大者約占10%左右。極少數患者可有淋巴結腫大和皮膚浸潤，多為慢性粒單核細胞白血病(CMMoL)型患者。

3.特殊類型臨床表現

(1)5q-綜合征：患者第5號染色體長臂缺失而不伴有其他染色體畸變。多發生在老年女性，臨床表現為難治性巨細胞貧血，除偶需輸血外臨床病情長期穩定，很少轉變為急性白血病。50%患者可有脾大，血小板正常或偶爾增加，骨髓中最突出的表現為有低分葉或無分葉的巨核細胞，常合并中等程度病態造血，但粒系造血正常。

第5號染色體長臂有5種重要造血生長因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同時還有GM-CSF受體基因。5q-綜合征如何影響造血生長因子對造血的調控尚不十分清楚。

(2)單體7綜合征：第7號染色體呈單體樣改變，多發生在以前接受過化療的患者。單體7很少單獨出現，常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見于兒童，可出現在FAB分型各亞型，大多數有肝脾腫大，貧血及不同程度白細胞和血小板減少，25%患者合并有單核細胞增多，中性粒細胞表面主要糖蛋白減少，粒、單核細胞趨化功能減弱，常易發生感染。單體7為一個預后不良指標，部分患者可發展為急性白血病。

(3)11q-綜合征：第11號染色體長臂丟失，大多伴有其他染色體畸變。大部分為環形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RAS)型，有環形鐵粒幼細胞增多和鐵貯存增加。一部分為難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)型。臨床上RAS型患者20%有11q-。第11號染色體長臂斷裂點部位報告不一，在q14～q23之間。q14斷裂點意義不明，但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯系尚待研究。

(4)5q-綜合征：5號染色體長臂缺失(5q-)是MDS常見的細胞遺傳學異常之一，可見于MDS的各個亞型。5q-有兩種情況：一種是單一5q-，即5q-是惟一的核型異常;另一種是復雜5q-，即除5q-外還同時有其他染色體異常改變。由于有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨床表現和預后，故MDS的5q-綜合征是專指這種情況。

5q-綜合征主要發生于老年女性，外周血表現為大細胞貧血，白細胞數輕度減少或正常，血小板數正常或增高。骨髓中最突出的改變是巨核細胞發育異常，分葉減少的小巨核細胞明顯增多。紅系細胞發育異常的表現有時可不明顯，可有環狀鐵粒幼細胞。患者呈慢性臨床過程，主要是頑固性貧血，出血和感染少見。一般抗貧血治療無效，但僅靠定期輸血可較長時間存活，中位存活時間可達81個月，轉白率極低。

(5)鐵粒幼細胞性貧血(sideroblasticanemia,SA)：SA是一組異質性疾病，其共同特征是由于不同原因引致幼紅細胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙，致使線粒體內鐵負荷過多，形成繞細胞核排列的鐵粒，即環狀鐵粒幼細胞。SA可分為三大類：①遺傳性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬于后天性SA。后天性SA中的一個主要亞型是原發性后天性SA(idiopathicacquiredsideroblasticanemia，IASA)。Kushner等曾就文獻中和自己的IASA病例進行分析，發現：①幼紅細胞PAS染色陰性;②病程長，中位活存時間長達10年;③患者的活存曲線與正常人群相同，而不呈惡性疾患模式;④轉白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA，FAB分型和WHO分型中都未做特別說明。但已有作者提出RARS中有兩類情況，一類應診斷為MDS，另一類仍應診斷為SA。這兩類的鑒別點如表1所示。

(6)17p-綜合征：17號染色體短臂缺失(17p-)可發生于5%左右的MDS患者。多數由于涉及17p的非平衡易位，亦可由于-17、iso(17q)或單純17p-。17p-常合并其他染色體異常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各種核型異常所造成的17p-，缺失區帶可不完全相同，但都包括p53基因區帶。而且70%左右的17p-綜合征患者有p53基因失活，說明另一個等位p53基因也發生了突變。

17p-綜合征的血液學突出表現為粒系細胞發育異常，外周血中性粒細胞有假性Pelger-Huet核異常和胞質中小空泡。這種改變也可見于骨髓中不成熟粒細胞。患者臨床上對治療反應差，預后不良。

(7)CMML：20世紀70年代初，Hurdle等和Meischer等首先報道CMML，認為它是一種慢性骨髓增殖性疾病(MPD)，其特征為外周血白細胞數正常或增高，偶可有幼粒或幼紅細胞，單核細胞>0.8×109/L。骨髓有核細胞增多，可有發育異常的形態表現，以粒系增殖為主，單核細胞亦增多。Ph染色體陰性，可有脾臟腫大。后來FAB協作組因其有血細胞發育異常的形態表現，將之納入MDS作為一個亞型。但由于本病有明顯的MPD特征，這種歸類一直受到質疑。現在WHO分類方案中，將CMML改劃人新增的MDS/MPD大類中，解決了這一長時間以來的爭議。但確有一些MDS患者，外周血白細胞數無明顯升高(<13109=""l="">1×109/L，臨床上亦無肝脾腫大。骨髓中血細胞發育異常的形態表現十分明顯。完全符合MDS特征。這類患者并不具備MPD的特征，顯然不應作為CMML歸入MDS/MPD中，而仍應診斷為MDS。至于是否需在MDS單列亞型，則有待商榷。13

(8)aCML：本病表現類似Ph(+)CML，外周血白細胞數明顯升高，有>10%的各階段不成熟粒細胞。但與Ph(+)CML不同的是嗜堿粒細胞無明顯增多，外周血和骨髓中血細胞發育異常的形態表現十分明顯，而且常為三系發育異常。Ph染色體和bcr-abl融合基因均陰性。臨床上對治療CML的藥物反應較差，病程進展較快，中位存活時間一般<2年。過去本病被診斷為Ph(+)CML，作為CML的一個變異型。WHO分類方案制訂指導委員會和臨床顧問委員會討論后認為，本病臨床過程并非慢性，使用aCML的病名容易引起誤解，以為它是與Ph(+)CML有關系的慢性疾病，但又未能就改換一個新的病名達成一致。最后決定沿用aCML的病名，將之歸入MDS/MPD大類之中。

關于Ph(+)CML、aCML、CMML的血液學表現鑒別要點如表2所示。

1.診斷在不能解釋的難治性貧血應考慮到MDS。骨髓象細胞增生正常或增生活躍并伴病態造血的形態學特征，原始細胞比例<30%可診斷為MDS。對某些呈現巨幼紅細胞的病例，應檢查血清葉酸和維生素B12的水平。克隆性核型異常可進一步支持診斷。然后，仔細檢查血象與骨髓象以做出MDS的亞型診斷。

2.診斷標準

(1)法、美、英等國協作組分類(FAB分型)診斷標準：

①難治性貧血(RA)：血象：貧血，偶有粒細胞減少、血小板減少而

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