03 MDS網織紅細胞增多還是減少(血常規檢查結果，是貧血嗎)

大細胞正色素性貧血＞％＞32 3m－360 巨幼細胞貧血、急性溶血性貧血、肝病性貧血

小細胞低色素性貧血＜SO＜％＜3m 缺鐵性貧血、鐵粒幼細胞貧血、地中海貧血、慢性感染

繼發性白血病的檢查

1.血象

(1)白血病前期：此期的突出表現為三系無效造血，全血細胞少大多數患者表現紅細胞生成減少，血紅蛋白(Hb)和紅細胞(RBC)計數下降MCV增加，網織紅細胞計數降低，外周血出現橢圓形巨紅細胞和有核紅細胞，此為繼發性白血病最早的血液學變化。MCV增高與霍奇金病(HD)高危發生繼發性白血病相關，MCV增高組比對照組發生繼發性白血病早3～4年。75%患者有輕度的中性粒細胞減少可有胞質顆粒減少和假Pelger-Hǔet異常，可有單核細胞增多嗜堿粒細胞增多60%患者有血小板減少，可見無顆粒血小板、巨大血小板

(2)急性白血病期：血紅蛋白紅細胞、網織紅細胞下降白細胞數可增高、正常或降低可見中性粒細胞減少外周血可見原始粒細胞、幼稚粒細胞或原始單核細胞幼稚單核細胞血小板減少明顯及血小板危象。

2.骨髓象

(1)白血病前期：該期的骨髓形態學的特征之一是三系細胞異常增生，以紅系增生更為明顯其次難以用FAB分型來診斷t-MDS若以FAB分型對t-MDS進行標準分型，診斷為RAEB的患者明顯高于原發性MDS。1/3～1/2的患者骨髓增生明顯或極度活躍，1/3的患者為增生減低少數患者的骨髓增生程度正常；紅系異常增生包括紅細胞巨幼樣變，環形鐵粒幼細胞數量增加，偶可見環形鐵粒幼細胞為主，原始紅細胞數量增加出現核出芽核碎裂和雙核紅細胞胞質染色不均勻多嗜性或點彩紅細胞、豪-周小體易見；粒細胞系可見胞質顆粒增多過少或無核分葉過少或過多或不分葉出現Pelger-Hǔet樣異常，幼稚粒細胞比例增加；巨核細胞系可見小巨核細胞巨核細胞顆粒減少幼稚巨核細胞數量可增加。在此期可出現不同程度的骨髓纖維化

(2)急性白血病期：骨髓增生程度同t-MDS，三系細胞出現明顯的病態造血，原始細胞增多≥30%Auer小體很少見，原始粒細胞增多，為M1M2常由烷化劑所致；原始單核細胞增多為M4M5常由拓撲異構酶Ⅱ抑制劑所致前者發生率多于后者t-AML常很難利用FAB分型標準分型常有兩種或兩種以上的形態學改變。t-ALLt-CML、t-APL骨髓象同原發性白血病改變。

3.細胞化學

(1)中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP) NAP陽性率減低，積分降低。

(2)過氧化物酶(POX) t-AML患者該酶陽性率減低，繼發性白血病為10%，原發白血病可達100%。

(3)氯醋酸 AS-D萘酚酯酶20% t-AML的患者該酶陽性陽性率低于原發性

AML后者達47%

4.染色體檢查 通過染色體G帶染色及姐妹染色體交換等技術可檢測到。76%～90%繼發性白血病患者原始細胞存在克隆性染色體異常，而原發性AML僅有48%～66%，原發性MDS為38%～60%。繼發性白血病的復合染色體異常為75%，高于原發性AML(45%)和MDS(25%)49%的繼發性白血病患者有異常核型(AA)，36%的患者為正常核型與異常核型嵌合體(AN)，15%的患者為正常核型(NN)在染色體數目異常中常為亞二倍體染色體，超二倍體少見而原發性AML多為二倍體或超二倍體烷化劑使用后的繼發性白血病多出現復合染色體異常最常見為-5/5q-，-7/7q-繼發于拓撲異構酶Ⅱ抑制劑的繼發性白血病最易累及11q23或2lq22，致染色體易位。繼發性白血病的細胞遺傳學異常。

5.分子生物學檢查 染色體易位實質是形成特定的融合基因多累及核結合因子(CBF)HOX家族成員ETS家族成員和其他轉錄調節因子，其結果出現新轉錄因子或轉錄因子受體，導致異常的分化增殖和凋亡。t-MDS/AML染色體易位見表3

6.原始細胞的體外培養 繼發性白血病患者的原始細胞培養示CFU-GM集落生成減少或不生成而集簇數目增多，與原發性白血病患者相似，認為白血病前期的髓系集落形成率降低具有診斷和預后意義，但對臨床治療價值有限。 大多數患者確診時一般情況較差機體抵抗力較弱免疫功能較低既往反復的細胞毒性藥物治療使患者的骨髓造血儲備能力下降從而對進一步的化療或放療的耐受性明顯減低因此對于老年患者或有顯著合并癥的患者支持治療就成為主要的治療方案。

(1)成分輸血：成分輸血的目的是改善臨床癥狀，貧血患者輸注濃縮紅細胞使其血紅蛋白維持在80g/L以上。但反復輸注濃縮紅細胞可使體內鐵負荷過重甚至導致繼發性血色病的發生最終因器官功能衰竭死亡。因此，對此類患者應定期測定血清鐵，運鐵蛋白飽和度和鐵蛋白含量。若鐵負荷過多應給予鐵螯合劑治療，加速體內鐵的排泄，減輕對心、肝、胰等重要器官的損害。常用去鐵胺(Deferomamine)治療1.5g/d，每周治療5天緩慢皮下注射，直至鐵負荷降至正常停用。此外，還可使用鐵螯合劑口服。對于血小板持續減少PLT<20×109/L伴有出血的患者，給予濃縮血小板懸液輸注可有效止血但長期輸注后，易使患者體內產生抗血小板相關抗體，使輸注的血小板迅速破壞，引起血小板無效輸注目前建議輸注來自單一供體的血小板濃縮物因為前者比隨機多供體的血小板濃縮物能明顯降低同種免疫反應的發生率。

(2)預防感染：感染是繼發性白血病患者常見并發癥也是致死的主要原因因此，預防感染甚為重要。適當給予小劑量免疫球蛋白制劑是必要的常用靜脈免疫球蛋白針劑5～10g/d用5～10天盡量減少糖皮質激素的應用不采用白細胞輸注若發生感染，則按急性白血病的抗感染策略進行治療。

(3)葉酸：因繼發性白血病常常出現巨幼細胞貧血的形態學特征，非葉酸缺乏，補充葉酸是無效的可用葉酸試驗性治療以鑒別是否有葉酸缺乏。劑量：10mg/次3次/d口服，無明顯不良反應。

(4)維生素B6：有人試用大劑量的維生素B650～200mg/d分次口服結果證明部分患者僅有網織紅細胞升高，輸血次數減少但對病態造血無影響。 (1)維A酸：

①異維A酸(13-順式維甲酸)：體外研究證明13cisRA抑制急性早幼粒細胞白血病(APL)患者的白血病細胞增殖誘導白血病細胞分化。該藥在繼發性白血病的初期臨床治療中結果令人鼓舞，但隨機研究未能取得較好的反應率，認為該藥療效不肯定劑量：2～4mg/(kg·d)或20～125mg/(m2·d)，療程1～11個月，通常口服至少3個月以上。不良反應有肝損害(ALT、AST增高膽紅素增高)口唇干裂皮膚過度角化口腔炎血清三酰甘油增高等。不良反應與劑量有關劑量在100mg/m2之內可減少不良反應。

②維A酸(全反式維甲酸)：維A酸(ATRA)是一種新的維生素A衍生物對APL及HL-60細胞系有誘導分化作用，但對絕大多數繼發性白血病無效。劑量：20～30mg/d口服，至少用藥3個月，療程1～9個月不良反應：口干唇干皮膚過度角化，關節酸痛肌肉痛，ALT增加膽紅素升高，劑量過大可出現維A酸綜合征

(2)維生素D3及其衍生物：通過與細胞內的特異性維生素D3受體(VDR)結合調節DNA復制和翻譯促進異常細胞分化用骨化三醇(羅鈣全)治療t-MDS患者未觀察到臨床反應劑量：2&micro;g/d口服，連用4～20周。

(3)小劑量阿糖胞苷(Ara-C)：LD-阿糖胞苷(Ara-C)的作用機制是細胞分化還是細胞毒作用尚有爭議目前認為兩種作用兼而有之。對繼發性白血病療效僅有較低的反應率(10%～25%)中位反應持續時間短，通常在3～15個月。一項關于LD-阿糖胞苷(Ara-C)治療的Meta分析顯示，170名患者中27名(16%)獲得CR中位反應期10.5個月，但未能延長生存期劑量：10～20mg/(m2·d)連用21天為一療程，有效可繼續用，也有主張在緩解后每月維持4天，維持數月。不良反應：骨髓抑制，口腔黏膜炎。

(4)地西他濱(5-氮雜-2,脫氧胞苷)：地西他濱(DAC)能抑制DNA甲基轉移酶，降低DNA甲基化抑制集落生長，誘導異常細胞分化體外實驗證明該藥是有細胞毒作用的，因此，可能同時導致異常克隆的產生一項研究中43例MDS患者接受地西他濱(DAC)治療7例為t-MDS患者總反應率為49%CR率為12%總體中位生存期為13.3個月。劑量：45mg/(m2·d)，連用3天為1療程5～7周重復1療程不良反應：骨髓抑制，胃腸道癥狀，肝功能損害。

(5)誘導分化劑聯合應用：可使用的方案有：①異維A酸(13cisRA )60mg(m2·d)+阿糖胞苷(Ara-C) 5mg/(m2·d)，每12 h一次，皮下注射；②異維A酸(13cisRA)1mg/(kg·d)+INF-α3×106U/d+維生素D31μg/d；③維A酸(ATRA) 45mg/(m2·d)，第1～12周+G-CSF 5μg/(kg·d)第5～12周；④異維A酸(13cisRA) 2mg/(m2·d)+維生素D3 0.75μg/d連用21天+阿糖胞苷(Ara-C)10mg/m2 每12小時1次連用15天。 (1)雄激素：睪酮刺激紅細胞生成的作用機制是驅使G0期的CFU-S進入增殖周期，加強了干細胞增殖與分化的作用，刺激紅細胞生成素產生。以達那唑(Danazol)研究較多劑量為600mg/d分次口服，治療時間至少在3個月以上，絕大多數病例顯示無效。不良反應：肝功能損害。

(2)腎上腺皮質激素：文獻報道用大劑量甲潑尼龍治療t-MDS1g/d連用3天結果無效部分患者可誘發感染 隨著細胞生物學和分子生物學的進展。越來越多造血因子可通過基因工程的方法大批量生產并進入臨床應用從理論上講造血因子可加速骨髓中殘存的正常祖細胞增殖分化誘導MDS細胞分化使之轉為正常的造血細胞，促進強烈化療后患者造血功能的恢復改善患者全血細胞減少但治療結果顯示，三系細胞恢復罕見且不能清除異常克隆目前已應用的細胞因子有以下幾種。

(1)紅細胞生成素(EPO)：EPO體外試驗可促進MDS患者紅系祖細胞的增殖，呈劑量依賴性在100U/ml最強。EPO水平低于500U/ml的患者若接受rhEPO治療將有10%～20%患者貧血改善；若聯合G-CSF治療，則大多數患者紅細胞計數改善，但不影響無病生存期劑量：50～100μg/kg3～5次/周，至少用藥12周以上不良反應：水鈉潴留高血壓等。

(2)粒/粒-單核細胞集落刺激因子(G-CSF/莫拉司亭(GM-CSF)：大部分繼發性白血病患者CFU-GM減低體外試驗證明，G-CSF莫拉司亭(GM-CSF)促進大多數繼發性白血病患者的粒單祖細胞的增殖促進中性粒細胞成熟增強中性粒細胞功能且能抑制惡性克隆增生，但有時可使原始細胞數量增加。劑量為120μg/(m2·d)皮下注射持續2周間歇2周；也可從小劑量開始0.1μg/(kg·d)，皮下注射，每2周增加劑量1次逐漸增至3μg/(kg·d)，連用6～8周不良反應為肌肉關節疼痛和毛細血管漏出綜合征，包括水腫、心包積液胸腔積液等，少數有過敏現象如顏面潮紅、心動過速呼吸困難、寒戰甚至暈厥也有極少數出現骨髓纖維化。

(3)白細胞介素3(IL-3)：IL-3能刺激造血干細胞增殖在不同程度上促進紅系粒單系巨核系及淋巴系祖細胞增殖，尤其對巨核細胞有較大作用。劑量為250～500g/(m2·d)，皮下注射，15天為1療程不良反應：發熱頭痛骨痛及頸項疼痛等。

(4)干擾素(IFN)：干擾素α和干擾素γ均試用于繼發性白血病，目前沒有觀察到明顯的作用理論講干擾素可刺激原始粒細胞的

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