03 youtube官網網頁版優化差分析方差分析(GWAS相關知識)

方差分析、包括隨機因素和協變量的方差分析等。如果以上情況都出現在一個分析環境中，應該如何分析呢？今天我們介紹混合效應模型中最基礎的一種----混合線性模型，它就是解決這類情況的基礎模型之一。

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混合線性模型要比前面介紹的方差分析模型更加復雜，為了通俗解釋。我們引入例子進行說明。假設現在有來自100所學校的5000名學生的數據，該分數據包括以下變量：

==學生編號，學校名稱，學校類型，座號，性別，入學成績，中考成績==

現在假設分析的目的是想以入學成績為自變量建立針對中考成績的回歸方程，則按照方差分析模型的標準思路：入學成績（定距數據）為協變量。學校（100所學校）、學校類別（男校、女校和軍事化管理學校）、性別（男和女）為因素，這些因素有的是固定因素，有的是隨機因素。

如果我們只考慮學校因素（school）和入學成績（Rs買粉絲res），建立中考成績的回歸模型。如果將學校看成是固定因素（100所學校），則建立的模型如下：

yij=u+Rs買粉絲res+schoolj+εij

yij代表某個學生的中考成績

Rs買粉絲res代表該生的入學成績（學生基礎）對中考成績的影響

schoolj代表學校因素對該生中考成績的影響

εij代表不同學生之間的隨機誤差

將上式改寫成回歸模型的形式如下：

yij=a+β1Rs買粉絲resij+ 求和βjschoolj+eij

β1代表入學成績的影響（回歸系數）

βj代表第j個學校對中考成績的效應

eij為第j個學校第i個學生的隨機誤差

上面的回歸方程看起來沒什么問題，但若換個角度思考，就會發現它忽略了許多深層次的信息。可以看下面的兩幅圖：

左邊的散點圖是只有1所學校數據的散點圖，右邊的散點圖包括了4所學校的數據。從兩幅圖的趨勢線可以發現，由學校因素引起的學生中考成績（因變量）的差異既包括了截距的差異，也包括了斜率的差異。

如果只考慮一所學校的差異引起的學生中考成績的不同，那么方差回歸模型可以表示為：

yi=α+β1Rs買粉絲resi+ei

其中下標i代表第i個學生。在單獨考慮這一所學校時，上面的模型是非常完善的，但同時考慮多所學校時問題就出現了。從上圖（右）可以發現，各個學校的教學水平是有差異的，也就是說同一所學校學生的成績之間實際并不獨立，好學校的學生成績會普遍好一些，差學校學生的成績會普遍差一些。

上圖（右）是包含四所學校的數據，可以發現四條回歸線的截距不同，這種差異實際上反映了學校間教學水平的差異，即入學成績相同的學生，在不同學校中學習后，最后的中考成績的平均估計值可能是不同的。若考慮到截距的變異，則剛才的模型應擴展為：

yij=(a0+u0j)+β1 Rs買粉絲resij +eij

yij代表了第j所學校的第i個學生的中考成績

a0表示各學校總的平均水平

u0j表示不同學校之間引起的中考成績變異

Rs買粉絲resij表示入學成績，即學生的入學基礎

β1表示學生入學基礎對中考成績的影響程度

eij表示不同學生之間的隨機誤差

從上圖（右）可以看出除了截距以外，各回歸線的斜率也不相同。即成績在學校間的聚集性除了表現為成績的平均水平不同外，還表現在不同學校中成績的離散度，即對中考層級的影響程度上。斜率高的學校對中考成績影響程度較高，斜率低的則影響程度較低。根據以上推斷，模型需要繼續擴展：

uij=(a0+u0j)+(β1+u1j)Rs買粉絲resij +eij

u1j表示不同學校對中考成績的影響系數

對上面的式子進行整理，整理成下面的形式：

yij=(a0+β1Rs買粉絲resij)+(u0j+u1jRs買粉絲resij+eij

上式由兩部分組成，分別被稱為固定部分和隨機部分，可見和普通線型模型相比，混合線性模型主要是對原先的隨機誤差進行了更加精細的分解。

GWAS中的Gene Set Analysis,

簡稱GSA分析，是從基因或者通路水平來進行關聯分析，是建立在SNP水平的的GWAS分析結果基礎上的，在更高的層次進行深入挖掘，以發現更加有用的信息。 MAGMA 是進行GSA分析的一款工具，其官網如下

Is a tool for gene analysis and generalized gene-set analysis of GWAS data it can be used to analyze both raw genotype data as well as summary SNP p-values from a previous GWAS or meta-analysis.

![GWAS網站軟件]

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GWAS網站軟件買粉絲

GWAS分析有兩大坑：

坑1：關聯分析的結果是假陽性（有結果，但結果是錯的）；

坑2：目標性狀多基因控制，每個基因效應太弱，結果中找不到顯著相關的位點（干脆沒結果）。

應對以上兩大坑，我們可以采取的常見方法包括：

擴大樣本量，提高檢驗功效。

優化表型鑒定的體系。

提高表型鑒定的精度；

采用多維度的方法對表型進行評估，例如代謝組。

充分利用先驗信息。

使用候選基因或已知內參基因的方法，合理減低閾值 。

注意統計模型的控制和優化。

校正群體結構、系統關系、離群樣本的影響；

計算其他因素，例如：性別，作息習慣，年齡等因素的影響。

采用多階段法驗證候選基因。

階段I：使用寬松的閾值獲得獲選候選位點；

階段II~n：在獨立群體進行驗證。

采用gene based/pathway based 關聯分析的方法，提高檢驗功效。

TWAS：《Opportunities and challenges for transcriptomewide association studies》

《Integrative approaches for large-scale transcriptome-wide association studies》

孟德爾隨機化

孟德爾隨機化（Mendelian Randomization，MR）研究設計，遵循“親代等位基因隨機分配給子代”的孟德爾遺傳規律，如果基因型決定表型，基因型通過表型而與疾病發生關聯，因此可以使用基因型作為工具變量來推斷表型與疾病之間的關聯。

SNP is associated with the exposure

SNP is not associated with 買粉絲nfounding variables

SNP only associated with out買粉絲e through the exposure

關于數學的資料

數學思想方法是數學知識的精髓，又是知識轉化為能力的橋梁。目前高中階段，主要數學思想方法有數形結合思想、 數與方程思想、分類與整體思想、化歸與轉換思想等。提高學生的數學素質、指導學生學習數學方法，母用置疑，必須指導學生緊緊抓住掌握數學思想方法這一數學鏈條中的最重要的一環。

一、關于數形結合

有些同學重視定理公式逛計算，可是不重視數形的結合，因此，學不好數學。曲線、圖觥等是研究方程、 數的點和手段。給 人以深刻的感性認識，有些難于計算或計算繁雜的題目只要畫一下圖形就一目了然，完全可以避免計算或減少計算量，尤其對于那些不要求運算過程的標準化題目更為適用。例如，若不等式樣 內恒成立，求A的取值范圍。這道題反映的是冪凼數與對數函數中的一個代數函數與超越函數的函數值的大小關系問題，在高中階段很難計算，而用畫函數圖象的方法就不難解決。又如 求K的取值范圍。這題有些學生中然懂得形數結合，但他誤用三角函數的圖象，結果也很困難。實際上這題如果用三角函數線，在單位圓中作圖形就容易得多了。由此可見，指導學生要想到數形結合的方法，更重要的是如何恰當地選用圖形解決問題，不然就事倍功半。

還有一點是必須提及的，有些問題，例如解析幾何中的一些求曲線方程的問題，畫好圖，圖的本身就提供了解題思路。而有些同學不愿畫圖，即使畫也很隨便，不能從畫圖中悟出些道理，從而望題興嘆。總的來說，高中階段，手中的工具很不好用，不如大學，那里有微積分強大的武器，沒有圖便可研究函數的性質，甚至圖象都是根據已確定的性質才能畫出來。而初等數學，函數性質是經過觀察圖象，從感官上的實驗手段，才能提高，總結為理論上的性質，沒有圖形又如何能總結呢？圖形如此重要，不指導學生掌握數形結合的思想方法，要想學好數學豈不是異想天開嗎？

二、關于函數與方程

數與方程是高中階段數學的重要內容和主要內容，尤其是二次函數與二次方程。函數與方程屬于代數領域，實際上它貫穿于整個高中數學的各個領域，在三角、解析幾何中尤為突出，就代數自身領域，在各個單元、章節中也離不開函數與方程，像不等式、復數等單元中就很明顯。不等式反映是不等量的關系，往往用等量關系去解決問題，這就是方程，更有時把不等式的一方化為0，而另一方則看作是函數。。例如：若不等式樣 對一切實數x恒成立，求a的取值范圍。本題

經過換元，令t=化為（3+t)x2—2ts+2t>0，把不等式左端看作為二次函數

f(t)=(3+t)x2—2tx+2t，問題迎刃而解了。我們必須指導學生掌握這種數學思想方法。有些學生不重視最基本的二次函數與二次方程，遇到數學中某些問題，不能把一些較復雜的問題轉化為較簡單的問題，去追求什么技巧，結

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