03 上海仁濟醫院血管外科最好的專家(上海性病醫院哪家好上海治性疾病的醫院)

善URSA、RBP、RPF患者的妊娠結局，因此有人建議對于URSA、RBP、RPF也可以考慮使用LMWH。

但由于缺乏大樣本的研究證據，使用LMWH治療URSA、RBP、RPF的療效尚存在爭議；對于合并高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病等病程較長、有可能存在血管內皮損傷的RSA患者，可以適當應用LMWH，但療效有待進一步臨床驗證。

●3.1 LMWH在合并PTS的RSA中的應用

PTS是指血液成分發生某些病理變化，使得血液呈高凝狀態，從而易于形成血栓的一種病理狀態。根據發病原因，PTS可分為獲得性和遺傳性兩大類。PTS嚴重者可發生全身血管血栓形成，導致器官功能障礙，如發生在妊娠期則可導致子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成，甚至形成多發性胎盤梗死灶，導致子宮- 胎盤循環血流灌注不良，增加RSA和胎死宮內的危險。PTS導致RSA的證據等級為I級。在由PTS引起的RSA中，抗凝治療被公認為是首選的治療方法，而LMWH在合并PTS的RSA治療中占有重要地位。

◆3.1.1 獲得性PTS最常見的病因是由APL引起的APS

APS最早發現于1952年，約70%的APS患者是女性，好發于育齡期。目前已公認APS是一種以循環中APL中-高滴度升高，伴有靜脈或動脈血栓形成和/或早期RSA、胎兒宮內生長受限(FGR)、死胎、先兆子癇和胎盤功能不全等不良妊娠結局以及不孕等臨床表現的綜合征。

因此，APS對妊娠的危害極大(證據等級I級)。目前APS診斷標準中的APL為狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體(ACA)和抗β2GP-1抗體，其與妊娠丟失相關的陽性預測值可達75%。其中，LA的陽性預測值更高。臨床上根據有無合并其他自身免疫性疾病或者病情的輕重，將APS分為原發性抗磷脂綜合征(PAPS)和繼發性抗磷脂綜合征(SAPS) 以及惡性抗磷脂綜合征(CAPS)。

目前研究證實，APS引起不良妊娠結局的最明確機制是母-胎界面的血栓形成。

因此伴有APS的RSA患者的核心治療措施是抗凝和抗血小板治療，這也是目前被公認的最有效的治療手段。然而各研究機構在LMWH給藥時機、劑量、療程尚不一致。

【專家觀點及建議】

對于合并APL陽性(包括APS)的流產或RSA患者的給藥方案如下：

★APL陽性患者

☆對單純APL陽性而非典型APS患者，既往無自然流產史或僅有1次<孕10周的自然流產者，可單獨使用低劑量阿司匹林(low-doseaspirin，LDA)(50~75mg/d)治療，不建議使用LMWH；

☆對合并典型APS 的RSA 或既往有≥孕10周自然流產、胎死宮內、子癇前期(preeclampsiaeclampsia，PE)、FGR等胎盤功能不全病史者，應聯合使用LDA和LMWH。建議計劃受孕當月月經干凈開始給予預防劑量LMWH，并持續整個孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后2周，期間可根據D-二聚體水平調節LMWH用量。

★既往有動靜脈血栓史的APS患者

☆建議計劃受孕當月月經干凈后使用治療劑量的LMWH并聯合LDA，檢測到成功妊娠后，持續用藥至分娩前24~48h停藥，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后6周。

★PAPS患者

☆此類患者通常可不使用糖皮質激素或免疫抑制劑。只有在發生血小板減少時使用。建議在無臨床禁忌的情況下使用羥基氯喹治療，并監測眼底狀況。

★SAPS患者

☆對于SAPS患者，其LMWH的使用方案與PAPS相同，但同時要根據原發病情聯合使用糖皮質激素、免疫抑制劑和免疫調節劑，并建議與風濕免疫科共同管理。

★妊娠期間發生VTE合并APS的RSA患者

☆建議使用治療劑量LMWH，并根據血栓形成部位與血管外科、心胸外科等相關學科共同管理，給藥至少至產后6~12周或更長時間( 依據血栓情況決定)。

◆3.1.2遺傳性PTS

指所有先天性抗凝血因子或纖溶活性缺陷而導致易于血栓形成的一類疾病。遺傳性PTS包括抗凝蛋白( 蛋白C、蛋白S、抗ATIII)缺陷癥、凝血因子FⅤLeiden突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥(HHCY)、凝血酶原基因突變等。遺傳性PTS與RSA關系密切(證據等級I級)。遺傳性PTS血栓特點除了遺傳性HHCY外多數以靜脈血栓為主。研究表明，HHCY與早期流產密切相關，而中期妊娠流產則以FVLeiden突變最為常見。多數文獻報道，對于存在PTS的RSA首選LMWH抗凝治療且療效確切。但目前對遺傳性PTS的RSA患者給藥及停藥時機存在較大差異。

【專家觀點及建議】

對合并PTS的RSA患者首選LMWH治療，給藥方案如下：

★對于無VTE史或近期無VTE表現的合并PTS的RSA患者

☆建議給予預防劑量LMWH，從確診妊娠開始，持續整個孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后2周。

★對于有VTE史或有VTE家族史的合并PTS的RSA患者

☆建議給予治療劑量LMWH，從確診妊娠開始，持續整個孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后6周。

★對于近期有VTE表現但未妊娠、合并PTS的RSA患者

☆建議血管外科、心胸外科等相關學科治療，治愈后6個月方可再次妊娠。

★對妊娠期間發生VTE、合并PTS的RSA患者

☆建議使用治療劑量的LMWH，并根據血栓形成部位與血管外科、心胸外科等相關學科共同管理，給藥至少至產后6~12周或更長時間(根據血栓情況決定)。

★對于無VTE史或近期無VTE表現但妊娠期間血漿D-二聚體水平明顯增加、合并PTS的RSA患者

☆可根據D-二聚體水平適當調整LMWH的使用劑量。

●3.2LMWH在合并自身免疫疾病(AID)RSA患者中的應用

AID是指機體產生高滴度自身抗體和/或自身反應性淋巴細胞攻擊相應的自身正常細胞和組織，導致組織器官損傷和功能障礙的一組疾病。常見的妊娠合并AID有：APS、系統性紅斑狼瘡(SLE)、未分化結締組織病(UCTD)，干燥綜合征(SS)、彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、類風濕性關節炎(RA)等。

妊娠合并AID患者由于免疫復合物廣泛沉積于血管內皮，導致內皮損傷，血小板活化聚集及白細胞、紅細胞黏附于受損的血管內皮，可誘發動、靜脈血栓形成，從而增加流產、早產、FGR、羊水過少、死胎、子癇前期/子癇(PE-E)、溶血-肝酶升高-血小板減少(HELLP) 綜合征等不良妊娠結局的發病風險。嚴重者可危及母、胎生命。因此，妊娠合并AID的抗凝治療，在預防血栓形成、降低妊娠不良結局發生率中發揮著重要作用。

◆3.2.1合并SLE的RSA患者LMWH的應用

SLE多見于育齡期女性，是一種自身免疫介導的、以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病。血管病變是SLE的基本病理變化之一。病變除累及重要臟器外，妊娠期常累及胎盤。

研究顯示，SLE患者妊娠率不受影響，但SLE 患者流產、死胎、死產、早產以及FGR的發生率明顯高于正常人群，且SLE孕婦和胎兒發生嚴重并發癥的風險也明顯高于正常人群，異常妊娠可以發生在妊娠的各個階段和產后3個月。30%~80%的SLE患者血清中存在APL，這些患者發生嚴重產科并發癥和不良妊娠結局的風險更大。既往有流產或死產病史者、受孕時伴有活動性腎炎、高血壓和APL陽性者的不良妊娠結局風險性將會增加。

因此，對SLE患者妊娠期的管理除了對病情的嚴格管控外，進行抗凝治療和管理是必須的。但縱觀國內外學者及我國SLE研究協作組對SLE妊娠患者抗凝治療的推薦方案則不盡相同。

【專家觀點及建議】

所有合并SLE的RSA患者均推薦使用LDA或聯合使用LMWH，并進行妊娠風險評估。具體給藥方案如下：

★對所有合并SLE 患者

☆推薦于計劃妊娠當月即開始使用LDA，持續用藥直至孕36周或計劃分娩前1周。

★對APL陰性且無高危因素的SLE患者

☆可單獨使用LDA， 在妊娠晚期給予預防劑量的LMWH，分娩前24~48h停藥。如單用LDA仍發生妊娠不良事件，建議下次一旦確診妊娠即開始聯合使用LDA和預防劑量LMWH，持續整個孕期，分娩前24~48h停藥。

★對APL陰性但合并腎病綜合征的SLE患者

☆此類患者形成血栓風險升高，應當計劃妊娠，并從備孕當月月經干凈開始，給予預防劑量LMWH，直至整個孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后2周。

★對于APL持續中、高滴度陽性但無VTE病史、家族史和近期無VTE臨床表現的SLE患者

☆應聯合應用LDA和預防劑量LMWH，應當計劃妊娠，并從備孕當月月經干凈開始給藥，直至整個孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后2周。

★APL持續中、高滴度陽性且有VTE病史、家族史的SLE患者

☆應聯合應用LDA和治療劑量LMWH，應當計劃妊娠，并從備孕當月月經干凈開始給藥，直至整個孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后6周。

★對于高危的SLE患者如處于SLE活動期、SLE腎炎活動期、高血壓或服用≥10~20mg/d潑尼松等的SLE患者

☆首先應聯合風濕免疫科進行妊娠風險評估，如不適合繼續妊娠則建議終止妊娠；如果能夠繼續妊娠，推薦聯合使用LDA和預防劑量LMWH，持續整個孕期( 分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后6周。

★對既往聯合使用LDA和預防劑量LMWH仍然發生不良妊娠事件且無高危因素的SLE患者

☆推薦聯合使用LDA和治療劑量LMWH，從確診妊娠開始，用藥持續整個孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后2周。

★對具有高危因素且合并非APS診斷標準臨床癥狀(淺靜脈血栓形成、血小板減少癥、腎微血管病、心臟瓣膜病、網狀青斑、偏頭痛、舞蹈癥、癲癇發作和脊髓炎)的SLE患者

☆推薦聯合使用LDA和治療劑量LMWH，從計劃妊娠當月月經干凈開始給藥，持續整個孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續給藥至少至產后6周。

★妊娠期發生VTE的SLE患者

☆建議聯合使用LDA和治療劑量LMWH，并根據血栓形成部位與血管外科、心胸外科等相關學科共同管理，給藥至少至產后6~12周或更長時間( 依據血栓情況)。

◆3.2.2合并SS的RSA患者LMWH的應用

SS是一種主要累及全身外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。SS可根據表現不同分為原發性和繼發性兩類，約各占50%。SSA和SSB抗體是診斷SS 較為特異的抗體。SS患者中80%抗SSA抗體陽性，50%抗SSB抗體陽性。SS患者妊娠時，胎盤可作為靶器官受到免疫損害，造成胎盤功能障礙。SS合并妊娠會增加妊娠并發癥和胎兒丟失的風險，SS患者和正常人群相比自然流產率和早產率均明顯增加，如SS同時合并SLE時，自然流產率和早產率都顯著增加。抗SSA和/或抗SSB抗體陽性患者妊娠易導致胎兒和新生兒先天性心臟傳導阻滯，甚至引發胎兒心臟驟停，發病率為2%，且

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