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泛素生物學研究的導火線

本文講述的不過是泛素發現的故事，對于其后泛素研究的進展，是難以用一言兩語概括的。有關泛素依賴性蛋白質分解系統的生物學飛躍發展，而由這種突破所帶來的是發現與其相關的疾病和患者也是愈來愈多。本文只想記述有關其生物學發現前驅性研究的一個例子。1980年，在進行細胞周期研究的一個日本團隊（東京大學名譽教授山田正篤等）分離了可以誘導染色體異常凝固的溫度感受性的變異細胞ts85，并報告了在將這個細胞進行非限制溫度下培養時發現修飾組蛋白H2A的泛素消失。當時，對組蛋白泛素化研究的Varshavsky，注意到了這篇論文，獲得了ts85細胞，證實了ts85細胞存在泛素活化酶E1的變異，并使用這種細胞證明了泛素參與短壽命蛋白質分解的。這篇1984年的報告是最初關于泛素系統在細胞內生理機能的里程碑式的論文。同時對ts85細胞研究也成為了研究泛素在控制細胞周期中重要性的重要手段。

1983年，Hunt發現了在細胞分裂期間周期性變動的蛋白質CyclinB, 接著在1991年，由Hershko團隊和Kirschner各自獨立發表了CyclinB的周期性分解和泛素依賴性蛋白質分解系統相關的論文，細胞周期的研究從此掀開了新的一頁。接著，Hershko通過生化學的方法分離出CyclinB泛素化的E3連接酶，命名為cyclosome。這個多少有些夸大其詞的名稱來自能夠檢測到泛素化的CyclinB與其有20S的巨大分別。但是cyclosome最初也被投以懷疑的眼光。“所謂E3酶會不會是膜或是其他什么的尚未認定的分子的結合的產物呢？”等等疑問不絕于耳。而在1996年，出現了將這些疑問完全打消的事件。世界上幾個不同的研究團隊探明了cyclosome也稱為APC(anaphase-promoting 買粉絲plex)的分子結構。其結果探明了APC是由10幾個亞體構成的巨大分子復合體。現在成這個酶為APC/C。接著，京都大學的柳田充弘教授和Kim Nasmyth通過分離正在分離的染色體中異常誘導的酵母基因組，明確了APC/C構成亞基和其多數情況下的靶分子。這是證明在細胞周期控制中，泛素依賴性的蛋白分解系統的重要性的決定性事件。這個結果揭開了ts85細胞在非允許溫度下染色體異常凝固的謎團，也使得對細胞周期M期，也就是染色體分配的機制的研究到達了分子水平。在以后對細胞周期的研究中，泛素系統的重要性也變得愈來愈重要。特別是SCF和Mdm2等新泛素連接酶的發現，對它們的研究，證實了在細胞周期的順利進行中，check point的調控中泛素依賴性的蛋白質分解的中心作用。這些結果，確立了細胞周期是由蛋白質的磷酸化反應與泛素控制的蛋白水解控制的概念，這被稱為近年來癌研究的最大成果。

其后對泛素的研究

距離1984年Finley,Ciechanover, Varshavsky使用ts85細胞，在Cell雜志上發表了“泛素與細胞內蛋白質分解相關”的文章已經20年了。2004年，Cell雜志為了紀念這個發現，刊登了當事人的回憶文章。按照與這個發現有關的Pickart的回憶，1984年與泛素相關的文章不足100篇，2003年已經超過了1000篇。這也從側面反映了泛素研究的飛速發展。而且在生命科學領域的頂級雜志Nature, Science, Cell中，每期都登載有“泛素話題”，現在關于泛素的研究仍然處于未見衰減的快速發展中。泛素—蛋白水解酶體作為決定體內眾多生體反應能夠快速，順序，一過性，單向進行的合理手段，在細胞周期，凋亡，代謝調節，免疫應答，信號傳遞，轉錄控制，質量管理，應激應答，DNA修復等生命科學中眾多領域起到了中心的作用，已經成為了難以動搖的事實。

對泛素的研究也取得了意想不到成果。舉一個例子，最初提到的組蛋白的泛素化的研究中，也清楚了泛素也具有除了蛋白質分解外的機能，例如，現在已經探明，在胞飲，小泡運輸等的選擇，病毒的出芽等細胞內的物質流通系統，或是DNA修復，翻譯控制，信號傳遞中，泛素是起到了信號分子的作用。再舉一個例子，細胞存在著許多類似泛素分子（即泛素樣蛋白質），它們獨立形成了巨大的“蛋白質的由蛋白質進行的對蛋白質翻譯后的修飾系統”。它們對通過基因信息的增幅基因的進行控制，能夠發揮基因模體上沒有的功能。更令人驚訝的是，泛素相關聯的基因群，占基因總數的2-3%。泛素，真的是難以說是一種普通的蛋白質。

泛素的發現中做出貢獻的Hershko, Ciechanover, Varshavsky在2000年被授予Albert Lasker Award。ershko, Goldberg,Varshavsky等所發起的FASEB Summer Conference “Ubiquitin and Protein Degradation” 對泛素的研究進展有重大貢獻。第一屆在1989年，以后隔年召開，2004年為第8屆。第一屆的時候，參加者主要是上面3位偉人與其弟子。不過是泛素研究者的小型聚會。現在，這種情況已經改變，參加者半數以上是筆者不認識的年輕研究者。加之從2003年開始，由CSH symposium組織的“泛素之家”，今后，這兩個會議將交替每年舉行。而且關于蛋白水解酶將于2005年在Clermont-Ferrand(法國)舉行第6屆Proteasome Workshop。這些定期的國際會議以外，Keystone Symposium和EMBO workshop還對泛素話題頻繁舉行不定期的會議。從這些情況來看，現在泛素的正處在蓬勃發展的時期。但令人遺憾的是，高潮之后的世界將是怎樣的，仍然是未知的。果真能夠給生命的理解帶來福音么，或是仍然徘徊在謎亂的深淵。對于筆者個人來說，雖然并不指望過長的壽命，但想在泛素的研究看見完結的曙光時告別這個世界。

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