04 網織紅細胞比值計算公式(人白細胞抗原系統簡介)

，可能與細胞內外信息傳遞有關。

圖55HLAⅠ類分子結構示意圖

（二）HLAⅡ類分子

所有的Ⅱ類分子均由二條以非共價鍵連接的多肽鏈（α、β）組成。二條鏈的基本結構相似，但分別由不同的MHC基因編碼，且均具有多態性。雖然Ⅱ類分子的晶體衍射結構尚未得到，但光譜分析已證明與Ⅰ類分子具有某種相似性。Ⅱ類分子二條多肽鏈也可分為四個區，見（圖106）：①肽結合區：α鏈與β鏈的胞外部位均可再分為二個各含90個氨基酸殘基的片段，分別稱為α1、α2和β1、β2。肽結合區包括α1和β1片段，該二片段構成肽結合的裂隙（cleft），約可容納14個氨基酸殘基。Ⅱ類分子的多態性殘基主要集中在α1和β1片段，這種多態性決定了多肽結合部位的生化結構，也決定了與肽類結合以及T細胞識別的特異性和親和力。②lg樣區：此區由α2和β2片段組成，兩者均含鏈內二硫鍵，并屬于lg基因超家族。在抗原呈遞過程中，TH細胞的CD4分子與Ⅱ類分子結合的部位即位于該lg樣非多肽態區域。③跨膜區和胞漿區：該二區與Ⅰ類分子α鏈的相應區域結構相似。

5 HLA抗原的組織分布

各類HLA抗原的組織分布不同。Ⅰ類抗原廣泛分布于體內各種有核細胞表面，包括血小板和網織紅細胞。除某些特殊血型者外，成熟的紅細胞一般不表達Ⅰ類抗原。不同的組織細胞表達Ⅰ類抗原的密度各異。外周血白細胞和淋巴結、脾細胞所含Ⅰ類抗原量最多，其次為肝、皮膚、主動脈和肌肉。但神經細胞和成熟的滋養層細胞不表達Ⅰ類抗原。Ⅱ類抗原主要表達在某些免疫細胞表面，如B細胞、單核/巨噬細胞，樹突狀細胞，激活的t 細胞等，內皮細胞和某些組織的上皮細胞也可檢出HLAⅡ抗原。另外，某些組織細胞在病理情況下也可異常表達Ⅱ類抗原。Ⅰ、Ⅱ類抗原主要分布在細胞表面，但也可能現于體液中，血清、尿液、唾液、 *** 及乳汁中均已檢出可溶性HLAⅠ、Ⅱ類抗原。HLAⅢ類抗原一般指幾種補體成分，它們均分布于血清中。

6 HLA抗原表達的調控

在各類型細胞表面HLA分子表達與否以及表達的密度，可以受不同的因素調節。一般認為，調控HLA分子表達的主要環節是轉錄速率。可能影響HLA分子表達的因素有：①組織細胞的分化階段：HLA分子是造血干細胞和某些免疫細胞的分化抗原，在細胞分化、成熟的不同階段，各類HLA抗原的表達可有改變。例如HLADQ分子是人單核細胞的成熟標記；Ⅱ類抗原僅表達在激活的T細胞表面。②某些疾病狀態：某些傳染性疾病、免疫性疾病、造血系統疾病以及腫瘤均可影響HLA抗原表達。如AIDS病患者單核細胞HLAⅡ類抗原表達明顯減少，某些腫瘤細胞表面HLAⅠ類抗原表達減少。③生物活性物質：某些細胞因子，例如三類干擾素（α、β、γ）以及TNFα、THFβ均可增強不同類型細胞HLAⅠ類抗原表達；具有Ⅱ類抗原誘生能力的細胞因子包括IFNγ、TNFα、IL6及GMCSF等。此外，某些激素、某些神經遞質和神經肽也可影響HLA分子表達。

HLA分子在免疫應答與免疫調節中是一類關鍵的分子，故各種因素對HLA分子表達的調控可能是體內免疫調節網絡的重要組成部分。同時，受各種調節因子的影響，HLA分子的異常表達也參與某些疾病的發病機制。

7 HLA與疾病相關性

不同個體對疾病易感性的差異在很大程度上是由遺傳因素所決定。在群體調查中比較患者與正常人某些特定等位基因及其產物的頻率，這是研究遺傳決定的對疾病易感性的主要方法。

HLA是目前已知的具有最復雜多態性的人類基因系統，且Ir基因正位于HLA復合體內，因此考慮到HLA與某些免疫性疾病可能存在相關性。60年代末通過對患者與正常人HLA抗原頻率的群體調查，發現了某些疾病與特定的HLA型分別呈非隨機分布。最典型的例子是91%以上的北美白人強直性脊柱炎患者帶有HLAB27抗原。這種現象，即二個遺傳學性狀在群體中同時出現呈非隨機分布，稱為關聯（association）。HLA是第一個被發現與疾病有明確聯系的遺傳系統。迄今已發現60余種疾病與HLA有關聯，這些多屬于病因或發病機制未知、與免疫異常有關，或有家族傾向及環境誘發因素的疾病。特定疾病與某種HLA型別的相關性可通過相對危險性（relative risk,RR）來評估，其計算公式為：

RRP+×C―/P―×C+

式中P+為具有某種抗原的病人數；C―為不帶此抗原的對照組人數；P―為不帶此抗原的病人數；C+為具有此抗原的對照組人數。RR表示帶某種HLA抗原的人與無此種抗原的人在患某種疾病的危險性上的比值。RR1時，兩者無關聯；若RR＞4，則認為此病與某種HLA抗原肯定有關聯；RR值越大，表示帶此抗原的人患某病的危險性越大。反之，若RR＜1，表示帶此抗原者某病有抵抗性。

在評估HLA與疾病的相關性時須注意下面幾點：①發現HLA與某種疾病有關聯，并不意味著攜帶某抗原就一定會患某病，HLA本身并不是病因而僅僅是一種遺傳標志；②HLA抗原在群體中的分布與民族、人種、地理環境等有關，在研究與疾病的關聯時應綜合分析才有參考價值；③研究對象須是隨機選擇，無親緣關系的：對照組與疾病相關性可能有助于某些疾病的輔助診斷，疾病的預測、分類以及預后的判斷。表53列出某些疾病與HLA的相關性。

表53 HLA 和疾病的相關性

疾病 HLA抗原 相對危險性RR 強直性脊柱炎 Ⅰ類型 B27 ＞100 青少年類風濕性關節炎 B27 24 Reiter病 B27 30～50 牛皮癬性關節炎 B17 6 Bechat綜合征 Cw6 9 發作性睡眠 B51 10～15 尋常天皰瘡 Ⅱ類DR2 20 I型糖尿病 DR4 24 多發性硬化癥 DR3/DR4 20 全身性紅斑狼瘡 DR2 4 全身性硬化癥 Ⅲ類C4AQO

C4BQO

C4AQO 6

11

9

迄今已檢出了眾多的HLA基因多態性標志。因此，有可能在DNA水平上探討HLA與疾病的相關性，甚至發現一些與經典HLA抗原未表現出關聯，但與HLA基因型別關聯的疾病。可以預期，隨著DNA水平的研究不斷深入，最終有可能在HLA復合體中發現某些疾病的易感基因，甚至測出這些基因的核苷酸序列。這將有助于闡明某些疾病的發病機制，并在此基礎上制訂全新的防治措施。

HLA與疾病關聯的機制尚未完全清楚，已提出的一些學說包括：①分子模擬學說：該學說認為，由于HLA抗原本身與某種病原物質相似，機體或者不能對該病原物質產生有效的免疫應答，或者在對病原物的應答中發生交叉反應反而損害了自身組織；②受體學說：HLA抗原可能作為外來病原物質的受體，兩者結合導致組織損傷；③免疫應答基因學說：人的HLA基因就是Ir基因，特定的Ⅱ類基因型可能導致特定的異常免疫應答，從而表現為易感某種疾病；④連鎖不平衡學說：特定的HLA基因可能與某病的易感基因連鎖，HLA型別僅是一種檢出的遺傳標志。一般認為，與HLA有關聯的不同病種可能有不同的機制。

8 HLA表達異常與疾病的關系

HLA表達異常即細胞表面HLA分子質與量的異常，可參與疾病發生。

8.1 HLAⅠ類抗原表達異常

在小鼠及許多人類腫瘤或腫瘤衍生的細胞株均已發現MHCⅠ類抗原表達缺失或密度降低。若將Ⅰ類基因轉染給腫瘤細胞株，則惡變細胞可發生逆轉，且浸潤性與轉移性消失或降低。這可能是由于MHCⅠ類抗原缺失的腫瘤細胞不能補TC識別并攻擊，從而導致腫瘤免疫逃逸（sneaking through）。

8.2 HLAⅡ類抗原表達異常

9 HLA與排斥反應

移植物存活率很大程度上取決于供者和受者之間HLA型別相合的程度。在腎移植中，各HLA座配合的重要性依次為HLADR、HLAB、HLAA。近年來特別重視HLADP對移植器官長期存活的意義。在骨髓移植中，為預防嚴重的移植物抗宿主反應（graft versus host reaction,GVHR），一般要求從同胞中選擇HLA全相同的個體作為供者。此外，某些輸血反應以及習慣性流產也與HLA不兼容所導致的排斥反應有關。

10 HLA與法醫

由于HLA復合體的高度多態性，在無關個體間HLA表型全相同的機率極低，故HLA復合體被看作是伴隨個體終生的特異性遺傳標記。借助HLA基因型和（或）表型檢測，可用于法醫上的個體識別。另外，由于HLA復合體具有高度多態性以及單倍型遺傳的特點，使HLA分型成為鑒定親子關系的重要手段。

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11 HLA分型技術

HLA分型并不只是一種應用性的臨床檢測指標，免疫遺傳學研究的發展，很大程度上依賴于以分型為主要手段的HLA多態性分析。60年代建立的并不斷完善的血清學及細胞學分型技術主要側重于分析HLA產物特異性；80年代起建立的DNA分型方法則側重于基因的分型。

11.1 血清學分型技術 11.1.1 HLAⅠ類抗原的檢測

HLAA、B、C抗原型別鑒定均借助微量淋巴細胞毒試驗（microlymphocytotoxicitytest）或稱補體依賴的細胞毒試驗（plement dependent cytotoxicitytest）。原理為取已知HLA抗血清加入待測外周血淋巴細胞，作用后加入免補體，充分作用后加入染料，在倒置顯微鏡下判斷結果，著染的細胞為死亡細胞，表示待檢淋巴細胞表面具有已知抗血清所針對的抗原。標準抗原清取自多次經產婦或計劃免疫志愿者。

11.1.2 HLADR、DQ抗原檢測

該二抗原分型方法同HLAⅠ類抗原，但所用抗血清須經過血小板吸收以去除針對Ⅰ類抗原的抗體。另外，待測細胞須是經純化的B細胞。

血清學分型是一項古老的技術，雖然近年來已建立許多新的分型技術，但血清學方法目前仍是HLA分型的基礎。

11.2 細胞學分型技術

HLADw特異性與HLADP特異性可分別通過純合分型細胞（homozygote typing cell,HTC）及預致敏淋巴細胞試驗（primed lymphocyte test,PLT）檢測。二種方法的基本原理均是判斷淋巴細胞在識別非已HLA抗原決定簇后發生的增殖反應。由于分型細胞來源困難以及操作手續繁瑣，細胞學分型技術下正逐漸淘汰。

11.3 HLA的DNA分型技術

上述傳統的HLA分型方法有許多不足之處，近年來國內外已將HLA分型技術由抗原水平發展到基因水平。

11.3.1 限制性片段長度多態性檢測技術

這是首先建立的對多態性進行檢測的DNA分析技術。個體間抗原特異性來自氨基酸順序的差

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