05 網織紅細胞與化療的關系(惡性腫瘤所致貧血簡介)

血管疾病

先天性心臟病如法洛四聯征、大血管完全移位，常繼發紅細胞增多。其發病機制是由于血液循環發生短路，使動脈血氧飽和飽和度降低， *** 紅細胞生成素增加，促進紅細胞生成。非紫紺型先天性心臟病患者在發生慢性心力衰竭、肺充血及肺通氣功能不良，而導致長期缺氧時，亦可發生紅細胞增多。獲得性心臟病中的二尖瓣病變和慢性肺源性心臟病由于有全身血液循環障礙和肺通氣受阻常伴有紅細胞增多，但紅細胞增多的程度較輕，不如先天性心臟病顯著。此外肺臟動靜脈瘺、頸靜脈與肺靜脈血管交通等。

7.1.6 （6）血紅蛋白病

由于異常血紅蛋白的氧親和力增加，它與氧緊密結合，保持氧合血紅蛋白狀態，而不易將氧釋放至組織，引起組織缺氧，可使紅細胞生成素增加，而發生紅細胞增多。這組的病例均有氧親和力增加，氧解離曲線左移，組織可利用氧減少，組織氧張力減低。

7.1.7 （7）異常血紅病

這組疾病包括一些損傷性或病理條件下，血紅蛋白對氧的攝入或釋放異常。按照吸收光帶與特性不同，可分為高鐵血紅蛋白血癥、硫血紅蛋白血血癥與一氧化化碳血紅蛋化碳血紅蛋白血癥等。由于血紅蛋白失去與氧結合的能力，不能攜帶氧至組織，也可引起輕度繼發性紅細胞增多。吸煙引起的紅細胞增多是由于有些人大量吸煙，長期暴露在高濃度的一氧化化碳中，吸入的一氧化化碳對血紅蛋白有較強的親和力，一氧化化碳與血紅蛋白結合代替了氧，造成缺氧狀態，以后可引起輕度的紅細胞增多。血細胞比容與吸煙的消耗量有一定的關系。停止吸煙后血漿即可恢復。

7.2 紅細胞生成素非代償性增加 7.2.1 （1）腎臟疾病

腎臟疾病繼發性紅細胞增多癥尤以腎癌為最多，其次還有多囊腎、腎盂積水、腎良性腺瘤、腎肉瘤、腎結核等，繼發性腎臟腫瘤及腎臟移植也有繼發性紅細胞增多癥的報道。紅細胞增多的機制是由于腫瘤、囊腫或積水壓迫腎組織，阻礙血流，引起局部組織的缺氧，使腎臟的紅細胞生成素生成增加，導致紅細胞生成素生成增加。此外在囊腫壁的浸出物和囊腫的液體及腫瘤的腎癌組織中有紅細胞生成素的RNA存在。若將腫瘤組織粗制浸出液注射到動物體內可 *** 紅細胞生成。腎移植的病人可引起紅細胞增多的機制可能與受者本身腎臟損害引起的紅細胞生成素增加有關。

7.2.2 （2）其他腫瘤

肝細胞肝癌已證實有紅細胞增多，在肝癌細胞中也證實有紅細胞生成素的抗原存在，肝癌切除后紅細胞增多可改善。轉移性肝癌、肝血管瘤、肝血管肉瘤等可見紅細胞增多。肝硬化的病人偶見紅細胞增多，可能與合并肝細胞肝癌有關。除肝腫瘤外尚有小腦成血管細胞瘤、子宮肌瘤、嗜鉻細胞瘤、卵巢癌等。個別報道胃癌、前列腺癌、肺癌、霍奇金病、食道腫瘤等可影響紅細胞生成素的分泌進而并發紅細胞增多。

8 發病機制

紅細胞動力學，造血細胞動力學是從定量方面研究機體造血組織中造血細胞群體增殖、分化、成熟、分布和死亡的動態變化，以及它們在生理和病理情況下對體內、外調節因素所產生的反應。機體內紅細胞生成經歷了造血細胞的增殖及分化，原紅細胞到晚幼紅細胞和骨髓網織紅細胞的增殖及成熟和網織紅細胞釋放到外周血最后成熟為紅細胞的動力學過程。在生理情況下每天有一定數量的紅細胞生成，也有等量的紅細胞被破壞。

8.1 多能干細胞

1961年，Till和Mclulloch發現，將正常小鼠的骨髓細胞輸注給致死劑量化療的小鼠，8～10天后受者小鼠脾臟上可以生成由骨髓紅系、粒系和巨核細胞系的細胞組成的脾結節。Becker用標記染色體證明，每個脾結節中全部細胞均起源于單一的細胞。因此稱這種脾結節生成細胞為造血干細胞或多能造血干細胞（pluripotential hematopoietic stem cell）。多能造血干細胞具有很強的增殖能力，且具有多能性分化的能力，造血干細胞通過不對稱性有絲分裂，一方面維持自我數目的不變，另一方面不斷產生各系祖細胞。

8.2 CFUS的增殖動力學

細胞增殖動力學是指用時間和數量來研究細胞群體增殖、分化和死亡的過程。細胞的增殖是通過細胞的分裂進行的。細胞周期是指以一次細胞分裂結束后開始，到下一次分裂的終末經歷的整個過程。在細胞周期各時相的過程中順序地進行著一系列特定的生化代謝。

8.2.1 （1）G1期

一般指細胞分裂完成，子細胞形成開始，到細胞DNA復制之間的間隙，故又稱復制前期。G1期DNA為二倍體含量。在G1期細胞內主要進行RNA和蛋白質的合成以及與DNA復制有關的代謝的準備。G1期可持續數小時、數十小時或數天，甚至數月之久。

8.2.2 （2）S期

從細胞由DNA復制開始，到DNA復制完成，DNA含量從二倍體連續增加到4倍體。S期時限6～8個h。

8.2.3 （3）G2期

從DNA復制完成，到細胞開始進入分裂期之間的間隙。G2期DNA含量為4倍體。此期細胞內進行微管蛋白合成以及線粒體的。DNA合成，G2時限變化較大，易受各種因素影響。

8.2.4 （4）M期

為細胞分裂期，一般0.5～2h。

8.3 紅系祖細胞

BFU—E（burstforming uniterythroid，紅系爆式形成單位），為早期紅系祖細胞，需在體外培養14～20天，才能形成集落。每個集落含有上百到上萬個有核細胞。BFUE形成的集落較大，形狀像一顆炸開的禮花。爆式集落中可見到巨核細胞、中性或嗜酸性粒細胞及單核巨噬細胞等。因此設想早期BFUE是雙向或多向的祖細胞，與CFUS相接近。BFUE的生長也依賴紅細胞生成素。

CFUE（買粉絲lony forming uniterythroid，紅系集落形成單位），是紅系中最晚的祖細胞，在體外培養體系中的生存和增殖都需要EPO。CFUE接近可辨認的原紅細胞。人的CFUE體外培養7天便可形成8～64個有核紅細胞組成的集落。正常人骨髓中CFUE與BFUE之比為5∶1～10∶1。

8.4 紅系細胞生成的動力學參數

根據骨髓各階段細胞的分裂指數以及放射性核素體外摻入法測定的DNA合成時間，推算人的骨髓紅系細胞周期時間分別為：原、早幼紅細胞各為20h，中幼紅細胞約為2h，晚幼紅細胞不具有合成DNA的能力，因此屬非增殖性細胞。在整個過程中，細胞的分裂指數為3～5次，推算從紅細胞生成到新的網織紅細胞從骨髓中排出約需要5天的時間。

8.5 紅細胞的成熟

紅細胞的成熟始于細胞質中血紅蛋白合成。隨著紅系細胞不斷的成熟，每個有核細胞中血紅蛋白的含量不斷增加，而RNA含量卻不斷減少。剛從造血干細胞分化而來的人原紅細胞中的血紅蛋白的含量幾乎為零。在以后的成熟過程中，細胞內的血紅蛋白含量逐漸增加到14.4pg。經過一次細胞分裂后，雖然細胞中血紅蛋白含量減少了一半，但是經過一個細胞周期以后，細胞中的血紅蛋白含量又由7.2pg增加到21.6pg。細胞中的血紅蛋白對紅細胞的分裂期具有決定性的影響。當中、晚幼紅細胞分裂后的子細胞中血紅蛋白含量超過13.5pg時，細胞就失去了繼續分裂的能力而成熟為晚幼紅細胞，并進入脫核階段。在紅細胞成熟過程中，DNA和RNA合成逐步減低以至消失。

在形態學方面隨著細胞的成熟，核糖體逐漸減少，細胞器又逐漸退化消失。由于細胞連續分裂以及胞核的變小、濃集和消失，細胞胞體相對增加。

8.6 紅細胞脫核和釋放

晚幼紅細胞的脫核在生物學和形態學上與細胞分裂相似，脫核可看做兩個不等分的分裂。一部分是網織紅細胞，一部分是不分裂的濃縮的核。在脫核之前，晚幼紅細胞的波狀運動增加，經過幾次收縮，把核擠到胞質一極而后脫出。脫出的裸核大部分為巨噬細胞所吞噬，或在脾臟裂解溶解。

成熟紅細胞的釋放是骨髓紅細胞造血的最后一個過程。電鏡觀察證明，紅細胞是通過骨髓的竇壁，內皮細胞聯合處的胞質而入血的。當紅細胞進入血竇時易變形胞質先進入，胞核留在血竇外。紅細胞進入血竇后，內皮細胞即收縮而使血竇孔閉合。低氧狀態下可以引起骨髓竇壁的擴張和血流量增加，外周血中偶爾見少量有核紅細胞逸出。

8.7 紅細胞破壞

正常的紅細胞生存時間為100～130天。因此體內紅細胞每天1/120被破壞，6.25g血紅蛋白分解，同時又有相應量紅細胞及血紅蛋白的生成，以保持體內紅細胞數量的動態平衡。紅細胞的生理破壞主要由于衰老所致。紅細胞衰老時，紅細胞內己糖激酶、磷酸葡萄糖異構酶等逐漸失去活力，使依賴這些酶的代謝過程減弱。紅細胞存活60天后，三磷腺苷（ATP）含量開始降低，因而導致能量代謝的障礙。衰老紅細胞滲透脆性增加，可變形性減少，在形態上逐漸由盤形變成球形。這些衰老的紅細胞在血循環中受血流的沖擊或紅細胞受機械性損傷而發生破碎，最后被單核巨噬細胞或中性粒細胞吞噬，或由于各種因素使紅細胞膜受損失滲透性改變而引起紅細胞溶解。正常時，衰老的紅細胞約10%在血管內被破壞，其中脾臟起著重要的作用。除脾臟外，肝臟也是破壞紅細胞的主要場所之一。其他器官中的單核巨噬細胞也有清除異常紅細胞的能力，但效率較小。

8.8 紅細胞的生成調節

在生理情況下，循環紅細胞的總量通過對紅細胞生成速率的反饋調節而維持衡定，在造血干細胞到成熟紅細胞之間，構成了互相聯系、互相制約的一個復雜的動態平衡。在紅細胞生成中，紅細胞生成素起著重要的作用。紅細胞生成素（erythropoietin，簡稱EP）為分子量6萬～7萬的糖蛋白。在血清蛋白電泳中，EP位于α球蛋白的區帶上。

EP對紅細胞造血的作用主要是：

① *** 前期紅系定向干細胞的增殖；

②促紅系定向干細胞向原紅細胞分化；

③ *** 骨髓幼稚紅細胞增殖。

這3個作用均受上述過程終末產物的負反饋制約。雄激素可 *** EP的產生增多，并 *** 正鐵血紅素合成，同時有增加EP敏感細胞數目的作用，促使G0期的CFUS進入DNA合成期的作用。此外，也可直接作用于紅細胞生成。

大劑量的雌激素有抑制EP生成的作用。雌激素可能通過減低造血干細胞對EP的反應抑制紅細胞的生成。

一般認為初抵高原時紅細胞增多與脾臟收縮、釋放出儲存的紅細胞至外周血液中有關。久居高原紅細胞增多與高原地區氧壓減低、處于缺氧狀態，以及與下列因素有關：

（1）紅細胞2，3二磷酸甘油酸水平增加：氧解離曲線右移，可使動脈血氧飽和飽和度減低，有利于血液向組織釋放氧。

（2）血漿及尿中紅細胞生成素水平增加：使血漿鐵更新率增高、網織紅細胞增多，紅細胞容量與血容量增加。

（3）過多的抗利尿激素及腎上腺皮質激素分泌減退，恢復至正常水平。

（4）骨髓中紅細胞生成增多：以代償缺氧的一種適應機制，以增加攜氧能力，保證組織對氧的需要。

但紅細胞增多有一定生理范圍，過度增生可引起血容量增加、血漿容量相對減少、血液黏度增加、血流緩慢。這些情況又使血液氧合作用減少，組織缺氧，心臟負擔增加，由生理反應轉為病理狀態。在慢性缺氧環境中，動脈血氧飽和飽和度下降，又可 *** 紅細胞生成素大量生成，使紅細胞過度增生，又使紅細胞內2，3二磷酸甘油酸過量增加，使肺部攝氧困難，動脈血氧飽和飽和度進一步下降，形

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