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據。從兩幅圖的趨勢線可以發現，由學校因素引起的學生中考成績（因變量）的差異既包括了截距的差異，也包括了斜率的差異。

如果只考慮一所學校的差異引起的學生中考成績的不同，那么方差回歸模型可以表示為：

yi=α+β1Rs買粉絲resi+ei

其中下標i代表第i個學生。在單獨考慮這一所學校時，上面的模型是非常完善的，但同時考慮多所學校時問題就出現了。從上圖（右）可以發現，各個學校的教學水平是有差異的，也就是說同一所學校學生的成績之間實際并不獨立，好學校的學生成績會普遍好一些，差學校學生的成績會普遍差一些。

上圖（右）是包含四所學校的數據，可以發現四條回歸線的截距不同，這種差異實際上反映了學校間教學水平的差異，即入學成績相同的學生，在不同學校中學習后，最后的中考成績的平均估計值可能是不同的。若考慮到截距的變異，則剛才的模型應擴展為：

yij=(a0+u0j)+β1 Rs買粉絲resij +eij

yij代表了第j所學校的第i個學生的中考成績

a0表示各學校總的平均水平

u0j表示不同學校之間引起的中考成績變異

Rs買粉絲resij表示入學成績，即學生的入學基礎

β1表示學生入學基礎對中考成績的影響程度

eij表示不同學生之間的隨機誤差

從上圖（右）可以看出除了截距以外，各回歸線的斜率也不相同。即成績在學校間的聚集性除了表現為成績的平均水平不同外，還表現在不同學校中成績的離散度，即對中考層級的影響程度上。斜率高的學校對中考成績影響程度較高，斜率低的則影響程度較低。根據以上推斷，模型需要繼續擴展：

uij=(a0+u0j)+(β1+u1j)Rs買粉絲resij +eij

u1j表示不同學校對中考成績的影響系數

對上面的式子進行整理，整理成下面的形式：

yij=(a0+β1Rs買粉絲resij)+(u0j+u1jRs買粉絲resij+eij

上式由兩部分組成，分別被稱為固定部分和隨機部分，可見和普通線型模型相比，混合線性模型主要是對原先的隨機誤差進行了更加精細的分解。

GWAS中的Gene Set Analysis,

簡稱GSA分析，是從基因或者通路水平來進行關聯分析，是建立在SNP水平的的GWAS分析結果基礎上的，在更高的層次進行深入挖掘，以發現更加有用的信息。 MAGMA 是進行GSA分析的一款工具，其官網如下

Is a tool for gene analysis and generalized gene-set analysis of GWAS data it can be used to analyze both raw genotype data as well as summary SNP p-values from a previous GWAS or meta-analysis.

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GWAS分析有兩大坑：

坑1：關聯分析的結果是假陽性（有結果，但結果是錯的）；

坑2：目標性狀多基因控制，每個基因效應太弱，結果中找不到顯著相關的位點（干脆沒結果）。

應對以上兩大坑，我們可以采取的常見方法包括：

擴大樣本量，提高檢驗功效。

優化表型鑒定的體系。

提高表型鑒定的精度；

采用多維度的方法對表型進行評估，例如代謝組。

充分利用先驗信息。

使用候選基因或已知內參基因的方法，合理減低閾值 。

注意統計模型的控制和優化。

校正群體結構、系統關系、離群樣本的影響；

計算其他因素，例如：性別，作息習慣，年齡等因素的影響。

采用多階段法驗證候選基因。

階段I：使用寬松的閾值獲得獲選候選位點；

階段II~n：在獨立群體進行驗證。

采用gene based/pathway based 關聯分析的方法，提高檢驗功效。

TWAS：《Opportunities and challenges for transcriptomewide association studies》

《Integrative approaches for large-scale transcriptome-wide association studies》

孟德爾隨機化

孟德爾隨機化（Mendelian Randomization，MR）研究設計，遵循“親代等位基因隨機分配給子代”的孟德爾遺傳規律，如果基因型決定表型，基因型通過表型而與疾病發生關聯，因此可以使用基因型作為工具變量來推斷表型與疾病之間的關聯。

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SNP is not associated with 買粉絲nfounding variables

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