01 創新藥海外授權(創新實力再獲肯定！“2022中國大企業創新100強”恒瑞醫藥位列第五？)

恒瑞醫藥近期有什么藥物實現了海外授權？

今年2月，恒瑞醫藥公告稱，將公司自主研發的抗腫瘤創新藥EZH2（zeste基因增強子同源物2）抑制劑SHR2554在大中華區(包括中國大陸、香港、澳門及臺灣)以外的全球范圍內開發、生產及商業化的獨家權利許可給美國Treeline Biosciences公司。

SHR2554為恒瑞自主研發的EZH2抑制劑，目前針對外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的注冊臨床正在進行中。2023年1月，SHR2554被國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）納入突破性治療品種名單，用于復發或難治的PTCL患者。2022 年 7 月，SHR2554在復發/難治成熟淋巴細胞腫瘤患者中的I期臨床研究前期數據的正式全文在線發表于國際權威學術期刊《柳葉刀·血液學》(《Lancet Haematology》，IF=30.153），并在同年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上進行了展示。該研究顯示，每天2次350mg給藥SHR2554，對PTCL和復發難治濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)均顯示出了良好的抗腫瘤活性。

生物科技企業出讓自身產品的海外權益國產創新藥實力提升

7月28日，石藥集團宣布附屬公司石藥集團巨石生物制藥有限公司已與ElevationOn買粉絲logy，Inc.就石藥集團創新(同類首創)的抗Claudin18.2抗體藥物偶聯物SYSA1801(以下簡稱“該產品”)在大中華地區(包括中國大陸、香港、澳門及臺灣)以外地區(以下簡稱“該地區”)的開發及商業化訂立獨家授權協議。

今年以來，包括石藥集團、科倫藥業以及部分生物科技企業通過licenseout模式“出海”，即中國藥企將自身產品的海外權益或全球權益許可給以歐美跨國藥企為代表的制藥企業，獲得首付款和里程碑費用。海外藥企接過接力棒后，負責海外市場的臨床開發、申報上市、生產及銷售工作。

“近年來，中國本土藥企創新藥出海持續加速。”一位不愿具名的醫藥企業人士向《證券日報》記者表示。

國產創新藥實力提升

石藥集團介紹，抗Claudin18.2抗體藥物偶聯物SYSA1801分別于2020年及2021年獲美國食品藥品監督管理局(FDA)頒發用于治療胃癌(包括食道胃結合部癌癥)及胰臟癌的孤兒藥(用于預防、治療、診斷罕見病的藥品)資格認定。一項多中心、劑量遞增及劑量擴展的一期臨床研究正在中國進行，以評估該產品的安全性、耐受性、藥物代謝動力學及初步療效。

根據石藥集團發布的相關協議條款，石藥巨石生物同意授予ElevationOn買粉絲logy在該地區開發及商業化該產品的獨家授權。石藥巨石生物將收取2700萬美元的首付款，并有權收取最多1.48億美元的潛在開發及監管里程碑付款以及最多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款。石藥巨石生物亦有權按該產品在該地區的年度銷售凈額計算收取最高至雙位數百分比的銷售提成。石藥巨石生物將保留該產品在大中華地區的所有權利。

除石藥集團外，今年5月份，科倫藥業宣布其子公司科倫博泰于5月13日與默沙東簽署許可協議修正案，將其具有自主知識產權的生物大分子腫瘤項目A，有償獨家許可給默沙東(MSD)進行中國以外區域范圍內的商業化開發。7月26日，科倫藥業又宣布科倫博泰與默沙東再次簽署許可協議，科倫博泰將其具有自主知識產權的某臨床早期生物大分子腫瘤項目B有償獨家許可給默沙東在全球范圍內進行研究、開發、生產制造與商業化。

licenseout案例逐漸增多，主要得益于我國醫藥創新投入猛增。《2021年度藥品審評報告》顯示，2021年，國家藥監局藥品審評中心批準或建議批準創新藥注冊申請1628件，同比增長67.32%。

“隨著國內創新環境持續向好，中國藥企的研發能力逐漸提升，研發格局更趨國際化、技術更先進，特別是在抗體、新冠疫苗等領域。同時，資本市場也為創新藥研發提供了重要動力。”上述不愿具名的醫藥企業人士向記者介紹道。

搶占海外市場

在業內人士看來，國內和國際多方面因素推動國產創新藥加速出海。

國內方面，競爭加劇導致企業紛紛出海謀求更為廣闊的市場空間。上述不愿具名的醫藥企業人士向記者表示，集采等政策的實施倒逼企業創新，開發國際市場成了行業共識。

排排網財富研究部副總監劉有華向《證券日報》記者表示，受研發同質化等因素影響，企業不得不出海尋求市場空間。

出海成功意味著更為廣闊的市場。西南證券發布的研報表示，“遠眺太平洋彼岸，美國醫療支出四倍于中國，人均醫療支出十五倍于中國，高定價和高滲透率有望將創新藥價值放大十倍。”

“海外創新藥市場潛力巨大，在監管體系方面已實現國際接軌。2017年中國加入ICH，國內臨床試驗與國際標準接軌，越來越多的本土醫藥企業在海外布局國際化多中心臨床試驗。藥企應將重點放在創新藥適應癥的選擇以及靶點的突破上，實現差異化創新，打好出海的基礎。”上述醫藥企業人士如是說。

“海外市場人均醫療支出遠高于中國十幾倍，而且定價也高。隨著我國創新藥IND數量增長、臨床試驗數超越美國以及創新藥質量提升，未來創新藥出海大有可為。”劉有華對《證券日報》記者表示。

本土創新藥企2021業績比拼：PD-1市場誰主沉浮？未來競爭突破點在哪？

對本土創新藥企而言，在產品的競爭上，PD-1已經成為競爭最為激烈的市場之一。據弗若斯特沙利文分析數據顯示，2021年全球PD-(L)1抑制劑市場規模達381億美元，到2023年預計將達639億美元。而在中國，預計2023年PD-(L)1抑制劑的市場規模將達664億元，2030年則將增長至988億元。

從已公布的各大創新藥企財報數據可以看到，在激烈的存量市場爭奪中，部分PD-1產品已初現頹勢，收入增長空間已然相對有限。其他藥物不斷進入商業化階段，成為拉動企業業績新的強勁增長點。

“隨著人類壽命的延長，衰老性疾病癌癥逐漸成為藥物研發的最大市場，智慧芽PharmSnap全球新藥情報庫目前總共收錄39000+新藥數據，腫瘤領域的藥物占17%，包括化療、放療、靶向療法、免疫療法等諸多療法。”裴立東表示，一個新藥的平均研發周期是12.5年，平均成本高達26億美元，平均臨床成功率只有不到10%，這是創新藥研發必須要面對的事實。中國本土藥企大多是Biotech公司，商業化能力不強，要實現良性的發展還需要企業更加謹慎的布局研發管線，找到未滿足的臨床需求藍海市場。

換言之，長遠來看，手握重磅產品的各家創新藥企業拼的更是產品競爭力和后續商業化能力。未來，創新藥企在競爭上，新適應癥、藥品質量、產能、渠道、銷售團隊以及醫保等要素，無一不是企業爭奪的焦點。

3月31日晚間，君實生物發布2021年財報。2021年營業收入約40.25億元，同比增加152.36%；歸屬于上市公司股東的凈利潤虧損約7.21億元。從收入構成來看喜憂參半：抗腫瘤藥收入4.12億元，君實生物的抗腫瘤領域上市產品僅特瑞普利單抗一款，因此這代表著特瑞普利單抗的2021年銷售成績。相較于2020年度，特瑞普利單抗在2021年度收入銳減 58.96%。這也說明，特瑞普利單抗雖然降價進醫保，但未能實現以價換量。

相比之下，信達生物在PD-1市場上的銷售額較為可觀，依然實現增長。信達生物3月30日發布的2021年財報顯示，2021年實現營業收入42.61億元，其中產品收入為40.01億元，同比增長69.0%。其核心產品PD-1抑制劑信迪利單抗，在2021年有4大適應癥被納入醫保，如此國內銷售額已經超過30億元，而在2020年，PD-1的銷售額為24.9億元。

同樣保持相對穩定的增長態勢的還有百濟神州，百濟神州也是最早發布業績報告的創新藥企之一。根據2月25日百濟神州發布的2021年美股業績報告，以及A股業績快報。報告期內，百濟神州累計營收達12億美元（約合76億元），同比大增281%；凈虧損同比減少約13億元，收窄13%。

其中，在PD-1市場，截至2021年底，百濟神州百澤安 （替雷利珠單抗）共有5項適應癥上市，隨著一線治療非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）等3項新增適應癥獲納入新版國家醫保目錄，百濟神州超越恒瑞醫藥、君實生物、信達生物，使百澤安 成為納入醫保目錄最多的PD-1產品。醫保報銷范圍擴大帶來的新增患者需求、進一步擴大的銷售團隊以及藥品進院數量增加，持續推動了百澤安 市場滲透率和市場份額的擴大。2021年，百澤安 在中國的銷售額總計達約16億元，同比增長56%。

據國家醫保局公布的2021年國家醫保藥品目錄，包括百濟、君實、信達、恒瑞在內的4款PD-1產品均被納入醫保目錄，主要圍繞的也是新增適應癥，包括信達生物信迪利單抗新增“一線鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）+一線非鱗 NSCLC+一線肝癌”3項適應癥；百濟神州替雷利珠單抗新增“一線鱗狀 NSCLC+一線非鱗 NSCLC+二線肝癌”3項適應癥；恒瑞醫藥卡瑞利珠單抗新增“一線+三線鼻咽癌”2項適應癥，君實生物的特瑞普利單抗新增“三線鼻咽癌+二線尿路上皮癌”2項適應癥。

從市場形勢來看，2021年國家醫保談判的降價力度著實高于以往，如此也將帶來更激烈的市場競爭。

除了信達、君實、恒瑞和百濟四家被納入醫保的PD-1外，目前還有康方生物/正大天晴、譽衡藥業/藥明生物、復宏漢霖三款國產PD-1產品獲批上市。

盡管康方PD-1去年剛上市，但對于新入局的企業而言，2021年也獲得了不錯的收益。據其年報顯示，2021年，公司實現營業收入2.26億元。財報表示，報告期內銷售收入增長，主要得益于2021年8月底開始上市銷售的安尼可（派安普利，PD-1單抗）。上市后的約4個月內，該產品創造銷售額約2.12億元。

根據公開資料，派安普利由康方生物和中國生物制藥（正大天晴母公司）成立的子公司負責商業化，雙方各享有50%權益。目前派安普利單抗獲批的適應癥僅為淋巴瘤。2021年，康方生物陸續申報了派安普利單抗聯合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌、三線治療轉移性鼻咽癌的上市申請，今年內有望獲批上市。

除派安普利單抗外，康方生物在2021年9月提交了旗下PD-1/CTLA-4雙抗產品——卡度尼利（AK104）用于治療復發或轉移性宮頸癌的國內上市申請。中泰證券研報指出，作為康方生物眼下最受期待的品種，卡度尼利有望成為首個PD-1/CTLA-4雙抗產品，目前其在開展的臨床試驗達10余項，預計銷售峰值有望達到50億元。

與此同時，3月25日，復宏漢霖宣布，旗下首款自主研發的創新生物藥PD-1抑制劑斯魯利單抗注射液正式獲得NMPA批準，用于經既往標準治療失敗的、不可切除或轉移性微衛星高度不穩定（MSI-H）的成人晚期實體瘤適應癥。此前，在商業化方面，復宏漢霖已為該款藥物成立200人商業化團隊。

隨著PD-1/PD-L1單抗產品的不斷獲批上市，市場競爭面臨的“內卷”將愈演愈烈，安信證券統計，預計至2022年底，將共計有17款PD-1/PD-L1單抗、1款PD-1/CTLA-4雙抗在國內上市，其中國產PD-1/PD-L1共計14款（含雙抗），目前在PD-1市場，后續申報的藥物就包括嘉和生物的杰諾單抗、樂普生物的普特利單抗，其中嘉和生物遞交NDA的時間僅比康方生物/

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